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| Interferon-beta bei Multipler Sklerose |
(pharma-kritik Jahrgang 18, Nr.1)
Diese Nummer wurde am 28. August 1996 redaktionell abgeschlossen.
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche demyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems. Die Krankheit kann in jedem Lebensalter auftreten, manifestiert sich aber vorwiegend bei Erwachsenen unter 40 Jahren. In der Schweiz leiden etwa 10'000 Personen, wovon etwa 65% Frauen, an MS. Die Ursache der Erkrankung ist nicht bekannt. Wahrscheinlich spielen autoimmunologische Mechanismen eine Rolle. Pathologisch-anatomische Kennzeichen der MS sind scharf begrenzte Entmarkungsherde («Plaques») mit perivaskulären lymphoplasmozytären Infiltraten in der weissen Substanz des Zentralnervensystems.
Die Diagnose der MS beruht vorwiegend auf Anamnese, klinischen Zeichen und dem Verlauf. Technische Untersuchungen wie Liquorbefunde, Magnetresonanztomographie (MRT, Kernspintomographie) und evozierte Potentiale dienen dazu, das differentialdiagnostische Spektrum einzuengen. Mit der MRT lassen sich bei der Mehrzahl der MS-Patienten pathologische Befunde im Zentralnervensystem erheben. Mittels Verabreichung eines Gadolinium-haltigen MRT-Kontrastmittels können Störungen der Blut-Hirnschranke festgestellt sowie frische von älteren Plaques unterschieden werden. Obwohl das Ausmass der mit der MRT nachgewiesenen zerebralen Veränderungen nicht unbedingt mit dem klinischen Bild korrelieren muss, wird die Veränderung der gesamten Fläche der Läsionen («lesion load») als Massstab für die Progression der Krankheit und für einen möglichen Behandlungseffekt benützt.1
Die Krankheit kann verschiedene Verlaufsmuster aufweisen. Man unterscheidet schubförmige Verlaufsformen mit vollständiger oder teilweiser Remission sowie mit schubförmig progredientem Verlauf. Eine initial schubförmige MS kann in eine sekundär chronisch-progrediente Verlaufsform übergehen. Die primär chronisch-progredienten Verlaufsformen sind häufig weitgehend therapieresistent. Die Unterscheidung der verschiedenen Verlaufsformen ist sowohl für die Beurteilung der Krankheitsaktivität wie auch für die Indikation einer eventuellen medikamentösen Therapie wichtig.
Die symptomatische Behandlung der Krankheitsfolgen der MS - Spastizität, Paresen, Tremor, paroxysmale Phänomene, Blasenstörungen usw. - ist gut etabliert.2,3 Von Medikamenten, die auf das Immunsystem einwirken, erhofft man sich dagegen eine kausale Beeinflussung des Krankheitsgeschehens, z.B. eine Verminderung der Schubhäufigkeit, eine Reduktion des «lesion load» im Zentralnervensystem, eine Verbesserung der vorhandenen neurologischen Symptome oder sogar eine Remyelinisierung. In den letzten Jahren wurden verschiedene Substanzen geprüft, die entweder gezielt in die Immunregulation eingreifen oder eine generelle Immunsuppression (z.B. Azathioprin, Cladribin, Cyclophosphamid, Methotrexat, Mitoxantron) oder eine Immunmodulation (z.B. Ciclosporin, Copolymer-1, Interferon-beta, monoklonale Antikörper) bewirken.3,4 Einige dieser Medikamente scheinen erfolgversprechend; zu Interferon-beta liegen bereits grössere Studien vor.
Das ideale Ziel einer kausalen Therapie, die Behebung oder zumindest Besserung der pathologischen Störungen durch eine Remyelinisierung der Axone, ist allerdings ausser Sichtweite. Vorläufig stehen nur Massnahmen zur Verfügung, die einen akuten Schub rasch und vollständig zur Abheilung bringen oder die Häufigkeit von Schüben und die in der Folge auftretenden, eventuell bleibenden neurologischen Schäden reduzieren. Der Nutzen hochdosierter, intravenös verabreichter Kortikosteroide ist für die Behandlung eines akuten Schubes gut dokumentiert.5,6 Interferon-beta vermag dagegen die Häufigkeit der Schübe zu reduzieren und beeinflusst möglicherweise auch die bleibenden neurologischen Folgeerscheinungen vorteilhaft.
Eine Prüfung der therapeutischen Wirkung von Arzneimitteln auf den Verlauf der MS ist nur in grossen kontrollierten doppelblind durchgeführten Studien möglich. Da die Progression der Erkrankung häufig sehr langsam erfolgt, müssen sich solche Studien über mehrere Jahre erstrecken. Dadurch ergeben sich besonders bei Arzneimitteln, die eine Wirkung auf den Krankheitsverlauf zeigen, ethische Probleme.7
Die Interferone
Interferone sind körpereigene Zytokine, welche die Bildung von Proteinen regulieren. Die genauen Wirkmechanismen der Interferone sind nicht bekannt. Infolge ihrer immunmodulatorischen Eigenschaften besitzen sie antivirale, antiproliferative und antitumoröse Wirkungen. Man unterscheidet zwei Gruppen. Zur ersten Gruppe gehören Interferon-alpha und Interferon-beta, die durch Leukozyten bzw. Fibroblasten produziert werden. Interferon-gamma hingegen wird durch aktivierte T-Zellen produziert und unterscheidet sich in Struktur und Funktion wesentlich von anderen Interferonen.
Interferon-beta (INFß) stimuliert in vivo die Monozyten; die zytotoxische Zellaktivität sowie andere von Interferonen stimulierbare Proteine und die T-Zell-Aktivität werden hingegen gehemmt. In der Tabelle 1 sind die Interferon-beta-Präparate verschiedener Hersteller zusammengestellt. Das einzige bisher zugelassene Präparat, Betaferon®, wird mittels genetisch manipulierten E.coli-Bakterien hergestellt. Die Struktur dieser Substanz unterscheidet sich von derjenigen des menschlichen Interferon-beta, da zur Stabilisierung verschiedene Veränderungen vorgenommen werden (Ersatz von Zystein durch Serin in Position 17, fehlende Glykosylierung, fehlendes N-terminales Methionin). Für die Herstellung anderer rekombinanter Interferon-beta-Präparate (Avonex®, Rebif®) werden Kulturen von Ovarialzellen des chinesischen Hamsters verwendet. Diese sind hinsichtlich molekularer Struktur mit dem natürlichen, vom Menschen produzierten Interferon-beta identisch.
| Markenname | Hersteller | Struktur | Status in der Schweiz |
| Interferon-beta 1a Avonex Rebif |
Biogen Serono |
natürliche Sequenz* natürliche Sequenz* |
Bisher nur im Rahmen von Studien erhältlich Bisher nur im Rahmen von Studien erhältlich |
| Interferon-beta 1b Betaferon |
Schering |
modifizierte Sequenz |
Offiziell zur MS-Behandlung zugelassen |
Beurteilung
Die Resultate der bisher vorliegenden Studien sind ein Lichtblick für die Behandlung einer bis anhin nicht kausal behandelbaren, häufig zu schwerer Invalidität führenden Krankheit. Es wäre aber falsch, übertriebene Erwartungen zu wecken, sind doch noch viele Fragen offen. So sind sich nicht alle Spezialisten einig, ob die Häufigkeit von Schüben im frühen Krankheitsstadium direkt mit dem Ausmass der später auftretenden neurologischen Behinderungen korreliert.18
Es gelingt zwar, mit Interferon-beta bei einem Teil der Patienten zu verhindern, dass im Zentralnervensystem neue, mittels MRT nachweisbare Läsionen auftreten; bereits bestehende Läsionen werden aber nicht beeinflusst. Unklar ist vorläufig noch, wie lange die Wirkung von Interferon-beta anhält. Man muss annehmen, dass die zahlreichen Personen, die neutralisierende Antikörper entwickeln, keinen weiteren Nutzen aus der Behandlung ziehen.
Die mit Interferon-beta-1b (Betaferon®) durchgeführte Studie hatte zwar nicht primär zum Ziel, eine Einwirkung auf bleibende neurologische Defekte zu erfassen. Es ist aber dennoch enttäuschend, dass sich ein solcher Einfluss nicht in signifikantem Ausmass zeigen liess.
In dieser Hinsicht verspricht Interferon-beta-1a (Avonex®) mehr. Dieses letztere, bisher noch nicht offiziell verfügbare Präparat scheint nicht nur die bleibenden neurologischen Symptome vorteilhaft zu beeinflussen, sondern noch einige weitere Vorteile (weniger Injektionen, weniger unerwünschte Wirkungen) aufzuweisen.
Besonders auch im Hinblick auf die ungewöhnlich hohen Kosten einer Behandlung mit Interferon-beta wäre es höchst dringend, die beiden Präparate in adäquaten Studien zu vergleichen. Vorderhand ist es wohl nicht zulässig, dem einen oder dem anderen der beiden Präparate eine Überlegenheit zu attestieren.
Interferon-beta kann als Beispiel für eine Arzneimittelgruppe angesehen werden, deren langfristiger Nutzen noch ungenügend bekannt ist und die deshalb zurückhaltend beurteilt werden muss. Auch mit Rücksicht auf die enormen finanziellen Konsequenzen sollte der Entschluss, eine Therapie mit Interferon-beta zu beginnen, nur in Zusammenarbeit mit erfahrenen Neurologen gefällt werden. Nur so kann auch für die betroffenen Kranken eine optimale Lösung gefunden werden. Vorgeschlagen wurde auch die Zuteilung von limitierten Budgets für solche Behandlungen an spezielle Zentren, um die Verantwortung für die klinische Betreuung, Therapieverschreibung und das Budget miteinander zu verbinden.19
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