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| Hormone nach der Menopause | Hormone aus Stutenharn |
(pharma-kritik Jahrgang 19, Nr.5,6)
Diese Nummer wurde am 16. Dezember 1997 redaktionell abgeschlossen.
Dass Frauen während und in den Jahren nach der Menopause von einer Östrogensubstitution profitieren, ist eine seit langem bekannte Tatsache. Hitzewallungen, Schweissausbrüche und die Veränderungen der urogenitalen Schleimhäute lassen sich durch regelmässige Zufuhr von Östrogenen zuverlässig verhindern.
Nun sind aber in den letzten Jahre verschiedene Studien veröffentlicht worden, die auf einen weit bedeutsameren Nutzen einer Östrogensubstitution nach der Menopause hinweisen. Frauen, die in diesem Lebensabschnitt Östrogene erhalten, erkranken möglicherweise viel seltener an einer koronaren Herzkrankheit als Frauen, die keine Hormone einnehmen. Die grösste und bisher wichtigste Studie betrifft eine Kohorte von rund 60'000 amerikanischen Krankenschwestern, die Nurses’ Health Study, gemäss der Frauen während den ersten zehn Jahren einer Östrogenbehandlung ein um etwa 50% reduziertes Risiko hatten, an einem Herzinfakt zu sterben.1
Andere Untersuchungen lassen vermuten, dass Östrogene osteoporosebedingte Frakturen verhindern und vielleicht noch weitere Vorteile aufweisen. So sollen sich unter den mit Östrogenen Behandelten weniger Frauen mit Depression, Demenz und Gelenkproblemen finden.
Für viele Fachleute sind die Vorteile der Östrogene so offensichtlich, dass mögliche Nachteile wie ein erhöhtes Krebsrisiko und Unannehmlichkeiten wie regelmässige oder unregelmässige Blutungen als vernachlässigbar erscheinen. Dies ist insbesondere in der Schweiz der Fall, während im englischen Sprachbereich die Hormonsubstitution oft kontrovers diskutiert wird.
Tatsächlich ist es aber auch heute noch eine Minderheit der Frauen, die postmenopausal über längere Zeit Hormone anwendet. Ganz so einfach ist eben der Entscheid, während Jahren Hormone zuzuführen, weder für die betroffene Frau noch für ihre Ärztin oder ihren Arzt. Mit dem folgenden Fragenkatalog wird versucht, einige der dabei wichtigen Fragen zu nennen und aktuelle Antworten zu finden.
Gibt es randomisierte Studien mit klinischen Endpunkten, welche die in Fall-Kontroll- und Kohorten-Studien gefundene kardiale Schutzwirkung der Östrogene bestätigen?
Für eine Hormonsubstitution gelten grundsätzlich die gleichen Überlegungen, die auch für die Anwendung anderer Medikamente Gültigkeit haben. Zuverlässige Aussagen über den Nutzen von Medikamenten sind nur auf der Basis randomisierter Vergleichsstudien möglich. Die meisten bisher vorliegenden Resultate zur Hormonsubstitution nach der Menopause stammen aus Fall-Kontroll- oder Kohortenstudien, in denen die untersuchten Frauen nicht nach dem Zufall Östrogene erhalten haben. Es kann gezeigt werden, dass sich Frauen, die Hormone einnehmen, in verschiedenen, für ihre Gesundheit bedeutsamen Merkmalen von Frauen unterscheiden, die keine Hormone einnehmen.2 Daraus lässt sich ableiten, dass nicht-randomisierte Hormonstudien durch «Confounding» verfälscht werden. Die Bedeutung einer solchen (nicht beabsichtigten) Selektion in bezug auf die vermutete Herzschutzwirkung kann vorderhand nicht genau abgeschätzt werden.3
Während randomisierte Studien mit klinischen Endpunkten bisher fehlen, gibt es einige randomisierte Studien, die sogenannte Surrogatendpunkte (z.B. Veränderungen der densitometrisch gemessenen Knochendichte oder bestimmter Blutlipide) hatten. Surrogatendpunkte besitzen jedoch nur beschränkte Aussagekraft in bezug auf die klinisch relevanten Ereignisse (Frakturen, Herzinfarkt).
Seit wenigen Jahren sind nun prospektive, randomisierte Studien im Gange, die grösste davon im Rahmen der amerikanischen «Women’s Health Initiative». Mit Resultaten ist aber frühestens im Jahr 2005 zu rechnen.
Worauf könnte die Herzschutzwirkung der Östrogene beruhen?
Eine für Herz und Gefässe wichtige Wirkung der Östrogene ist die Beeinflussung der Blutlipide. Dies ist auch die Wirkung, die bisher am meisten untersucht und dokumentiert worden ist. Östrogene senken in der Regel die LDL-Cholesterinwerte und das Gesamtcholesterin und führen zu einem Anstieg des HDL-Cholesterins sowie der Triglyzeridspiegel. Diese Effekte sind bereits in mehreren kontrollierten Studien, insbesondere der sogen. PEPI-Studie (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention) nachgewiesen worden.4 Weitere Effekte, z.B. eine Senkung von Lipoprotein(a), wurden in anderen Untersuchungen gezeigt.5
Da die Bedeutung der verschiedenen Lipidfraktionen für die Entstehung koronarer Läsionen auch heute noch nicht eindeutig definiert ist, bleibt die Frage nach dem relativen Gewicht der hormoninduzierten Lipidveränderungen noch offen. Dies ist besonders bei der Beurteilung einer kombinierten Östrogen/Gestagen-Substitution zu berücksichtigen (siehe unten).
Nach übereinstimmender Meinung der Fachleute genügen aber die Lipidveränderungen nicht, um das vermutete Ausmass der kardialen Schutzwirkung zu erklären. Es wird angenommen, dass etwa 50% der Östrogenwirkung auf anderen Effekten beruhen. Als günstige Wirkungen werden unter anderem eine Senkung des Fibrinogenspiegels, ein plättchenhemmender Effekt, eine vorteilhafte Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels, eine antioxidative Wirkung sowie eine direkte gefässerweiternde Wirkung der Östrogene angenommen. Diese Effekte sind aber im Vergleich mit den Auswirkungen auf die Blutlipide wenig untersucht.
Gibt es klinische Studien, welche die Schutzwirkung der Östrogene in bezug auf Osteoporose-bedingte Frakturen nachweisen?
Retrospektive Fall-Kontrollstudien und Kohortenstudien lassen annehmen, dass eine Östrogensubstitution zu einer beträchtlichen Senkung der osteoporosebedingten Frakturrate führt. In zahlreichen Studien wurde zudem gezeigt, dass die densitometrisch gemessene Knochendichte unter Östrogenen nicht abnimmt oder sogar zunimmt. Anderseits gibt es bisher noch kaum eine randomisiert-kontrollierte Studie, die eine Senkung der osteoporosebedingten Frakturrate gezeigt hätte. Nur eine verhältnismässig kleine Doppelblindstudie bei Frauen, die bereits eine Wirbelfraktur erlitten hatten, hat eine signifikante Reduktion der Frakturrate gezeigt.6 Obwohl heute die densitometrisch gemessene Knochendichte als verhältnismässig gutes Mass für das Frakturrisiko einer Person angesehen wird, schwächt auch hier das Fehlen von aussagekräftigen Studien mit klinischen Endpunkten die Argumentation für eine Östrogensubstitution. Dieser Mangel kann wohl erst durch die Resultate der jetzt laufenden randomisiert-kontrollierten Studien behoben werden.
Was weiss man über den Nutzen der Östrogene für die Harnwege (Harnwegsinfekte, Inkontinenz)?
Östrogene wirken der Atrophie der Vagina entgegen und verbessern die Reifung der Mukosazellen in der Urethra. Eine Wirksamkeit der Östrogene bei sensorischer Dranginkontinenz gilt als erwiesen, wenn sie auch nur in einigen wenigen kontrollierten Studien gezeigt werden konnte.
Ausserdem wird vermutet, dass Östrogene über eine Kräftigung des Harnröhren-Verschlussdrucks auch eine Stressinkontinenz bessern könnten. Die Resultate kontrollierter Studien sind jedoch widersprüchlich.7
Dagegen konnte in einer kontrollierten Studie mit vaginal appliziertem Estradiol die Inzidenz von rezidivierenden Harnwegsinfekten sehr stark gesenkt werden. Dieser bemerkenswerte Nutzen scheint auf der Modifikation der vaginalen Flora zu beruhen.8
Gibt es nachgewiesene Vorteile der Hormonsubstitution in anderen Bereichen (Depression, Demenz, Gelenkveränderungen, Katarakte)?
Verschiedene Fall-Kontrollstudien oder Kohortenstudien weisen darauf hin, dass Frauen unter Östrogenen weniger Depressionen erleiden und seltener an einer Demenz erkranken. Randomisierte Studien zu dieser Frage liegen zurzeit nicht vor. Die Vermutung, Östrogene würden den Verlauf einer chronischen Polyarthritis vorteilhaft beeinflussen, konnte bisher in kontrollierten Studien nicht bestätigt werden. Immerhin gibt es Studienresultate, nach denen es Frauen mit Polyarthritis unter Östrogenen subjektiv besser geht als unter Placebo.
In einer Studie fanden sich ferner bei Frauen, die Östrogene nahmen, weniger schwere Katarakte.
Risiken einer Östrogensubstitution
Ist heute noch mit Uteruskarzinomen zu rechnen?
Dass eine ausschliessliche Östrogengabe bei Frauen mit intaktem Uterus zu einem signifikant erhöhten Risiko eines Uteruskarzinoms führt, ist schon seit Jahren bekannt. Alle neueren Untersuchungen haben bestätigt, dass Östrogene allein adenomatöse oder atypische Endometrium-Hyperplasien und vereinzelt Endometrium-Karzinome verursachen.4 Dies hat auch dazu geführt, dass in der jetzt laufenden randomisierten Studie der «Womens’ Health Initiative» keine Frauen mit vorhandenem Uterus mit Östrogenen allein behandelt werden.
Die sequentielle oder kontinuierliche Verabreichung von Progesteron oder anderen Gestagenen verhindert die Entwicklung von Endometrium-Hyperplasien unter der Voraussetzung, dass die Gestagene jeweils während einer genügend langen Periode verabreicht werden. Es hat sich nämlich gezeigt, dass eine kurzfristige Gabe von Gestagenen (weniger als 10 Tage pro Zyklus) die Entstehung von Karzinomen nicht vollständig verhindert.9
Frauen ohne Uterus können weiterhin mit Östrogenen allein behandelt werden.
Gibt es tatsächlich ein Mammakarzinom-Risiko?
Bis vor kurzem bestand wenig Klarheit darüber, ob und in welchem Ausmass eine Hormonsubstitution nach der Menopause das Brustkrebs-Risiko erhöht. 1997 sind zu dieser Frage zwei bedeutsame Studien veröffentlicht worden:
In der bereits erwähnten Nurses’ Health Study zeigte sich, dass unter Hormonsubstitution die Sterblichkeit an Brustkrebs mit der Zeit stark zunahm. Im Vergleich mit Frauen, die keine Hormone nahmen, hatten Frauen, die seit mehr als 10 Jahren Hormone nahmen, eine um 43% höhere Brustkrebs-Mortalität.1
Noch wichtiger sind die Resultate einer grossen Meta-Analyse, die zahlreiche epidemiologische Studien mit insgesamt etwa 52'000 Frauen mit Brustkrebs und 108'000 Frauen ohne Brustkrebs umfasst. Das Risiko, an einem Brustkrebs zu erkranken, steigt mit jedem Jahr der Hormonanwendung an. Von 1000 Frauen im Alter von 50 bis 70 Jahren, die keine Hormonsubstitution erhalten, erkranken etwa 45 an einem Brustkrebs. Von den Frauen, die im Alter von 50 Jahren mit einer Hormonsubstitution beginnen und diese Behandlung für 10 oder 15 Jahre weiterführen, erkranken zusätzlich 6 bzw. 12 weitere an Brustkrebs. Etwa fünf Jahre nach dem Absetzen der Hormonsubstitution gleicht das Brustkrebs-Risiko wieder demjenigen der Frauen, die gar nie Hormone erhalten haben.10
Letzte Änderung: 9.1.98
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