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Nicorandil
R. Majstorovic

(pharma-kritik Jahrgang 17, Nr.8)
Diese Nummer wurde am 21. November 1995 redaktionell abgeschlossen.

Nicorandil

Chemie/Pharmakologie
Nicorandil ist ein Nicotinamid-Derivat mit einer Nitratgruppe. Die Substanz hat die Eigenschaften der Nitrate, wirkt aber zusätzlich als Aktivator der ATP-abhängigen Kaliumkanäle. Die Öffnung der Kaliumkanäle hat eine Hyperpolarisation der Zellmembran und damit eine Abnahme des intrazellulären Kalziums zur Folge. So wird eine Relaxation der glatten Muskelzelle und eine Vasodilatation erreicht.
Eine Behandlung mit Nicorandil führt zur Abnahme von Vor- und Nachlast des Herzens. Im Vergleich mit den bisher bekannten Nitraten hat Nicorandil eine stärkere Wirkung auf die Nachlast und den koronaren Blutfluss. Bei Ischämie scheint die Öffnung der Kaliumkanäle zudem einen zytoprotektiven Effekt zu bewirken. Hohe Konzentrationen von Kaliumkanalöffnern haben in Tierversuchen arrhythmogene Eigenschaften gezeigt; beim Menschen fanden sich aber bisher unter Nicorandil keine ungünstigen Veränderungen der kardialen Elektrophysiologie.¹

Pharmakokinetik
Nach oraler Verabreichung wird Nicorandil gastrointestinal rasch resorbiert. Das Medikament wird präsystemisch kaum metabolisiert; seine biologische Verfügbarkeit beträgt mindestens 75%. Maximale Plasmaspiegel sind nach etwa 30 Minuten erreicht. Erfolgt die Einnahme mit dem Essen zusammen, so sind die Spitzenwerte etwas später festzustellen, gesamthaft wird jedoch die Resorption nicht beeinträchtigt. Für orale Dosen zwischen 5 und 40 mg ergibt sich eine lineare Beziehung zwischen Dosis und Plasmakonzentration.²
Das Medikament wird in der Leber einerseits zu einem inaktiven Alkohol-Metaboliten [N-(2- Hydroxyethyl)-Nicotinamid], anderseits zu Nicotinamid umgewandelt. Weitere metabolische Schritte führen zum Teil zur Bildung von Nicotinsäure und verwandten Metaboliten, die sich mit dem Pool von entsprechenden physiologisch entstandenen Nukleotiden vermischen. Die Plasmahalbwertszeit von Nicorandil beträgt knapp eine Stunde; bei wiederholter Verabreichung wird etwa 10% verzögert eliminiert. Im Urin findet sich praktisch kein unverändertes Nicorandil. Die Kinetik des Medikamentes ist daher bei Niereninsuffizienz und bei älteren Leuten praktisch unverändert. Es ist zur Zeit unklar, ob bei eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisreduktion notwendig ist.²

Klinische Studien
Die Wirksamkeit von Nicorandil bei Angina pectoris ist relativ gut dokumentiert. Mehrere Vergleichstudien liegen vor.
Von besonderem Interesse sind Vergleiche mit Nitraten: In einer achtwöchigen doppelblinden Crossover- Studie war Nicorandil (2mal täglich 20 mg) bei 54 Personen mit stabiler koronarer Herzkrankheit und belastungsabhängiger Angina pectoris gleich wirksam wie Isosorbid-5-mononitrat (z.B. Corangin^®, 2mal täglich 20 mg). Die Wirkung wurde mittels Belastungstests erfasst, die jeweils zwei Stunden nach Einnahme des Medikamentes durchgeführt wurden. Beide Medikamente verlängerten die Gesamtbelastungsdauer sowie die Zeit bis zum Auftreten einer ST-Senkung und/oder pektanginösen Beschwerden gegenüber den Ausgangswerten signifikant und fast im gleichen Ausmass. Auch die Zahl der Angina-pectoris-Anfälle konnte mit beiden Substanzen ähnlich - durchschnittlich von etwa 7 auf 3 Anfälle pro Woche - gesenkt werden.³
Nicorandil wurde auch mit Isosorbiddinitrat (Sorbidilat^® u.a.) verglichen: 32 Personen mit koronarer Herzkrankheit erhielten Nicorandil, 34 erhielten Isosorbiddinitrat. Beide Medikamente wurden gleich dosiert: zuerst wurde für vier Wochen 3mal 10 mg täglich und nachher nochmals für vier Wochen 3mal 20 mg täglich gegeben. Auch in dieser Studie waren die verglichenen Medikamente gleichwertig; die höhere Dosis erwies sich in beiden Fällen als wirksamer.³
Nicorandil wurde in mehreren Studien mit Betablockern verglichen. Eine Doppelblindstudie umfasste 143 Personen mit stabiler Angina pectoris und dauerte sechs Wochen. In den ersten drei Wochen erhielten die Patienten entweder 2mal täglich 10 mg Nicorandil oder einmal täglich 50 mg Atenolol (z.B. Tenormin^®). In den folgenden drei Wochen wurde die Dosis der Medikamente verdoppelt. Die beiden Medikamente hatten eine ähnlich günstige Wirkung auf die Gesamtbelastungsdauer und auf die Zeit bis zum Auftreten von pektanginösen Beschwerden. Dagegen wurde die Zeit bis zu einer signifikanten Senkung des ST-Segmentes im EKG von 50 mg Atenolol deutlich besser beeinflusst als von der niedrigeren Nicorandil-Dosis. Eine gleichwertige Wirkung liess sich erst mit der höheren Nicorandil- Dosis (2mal 20 mg/Tag) erreichen.⁴
In einem kleineren, ähnlich strukturierten Vergleich war Nicorandil in Dosen von täglich 2mal 10 bis 20 mg fast so wirksam wie Propranolol (z.B. Inderal^®, 120 bis 240 mg/Tag). Mit den höheren Dosen dieser Medikamente konnte die Frequenz der Angina-pectoris-Anfälle bei 69 Patienten durchschnittlich auf etwa ein Drittel gesenkt werden. Belastungstests zeigten jedoch keine verlängerte Gesamtbelastungsdauer.⁵
Nicorandil zeigte sich in einer Doppelblindstudie auch ähnlich wirksam wie nicht-retardiertes Nifedipin(Adalat^® u.a.). 58 Personen mit belastungsabhängiger Angina pectoris wurden während acht Wochen mit Nicorandil (2mal 10 bis 20 mg täglich) oder Nifedipin (2mal 20 mg) behandelt. Beide Medikamente verlängerten die mögliche Belastungsdauer (um etwa eine Minute) und die Zeit bis zum Auftreten von pektanginösen Beschwerden oder ST-Senkungen. Die höhere Nicorandil-Dosis war am wirksamsten; signifikante Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen fanden sich aber nicht. Die Zahl der Angina-pectoris-Anfälle war individuell sehr unterschiedlich und wurde von Nifedipin nicht verändert; unter Nicorandil traten durchschnittlich statt 4,3 nur 2,1 Anfälle pro Woche auf.⁶
Nicorandil ist noch in verschiedenen anderen Studien geprüft und u.a. auch mit Diltiazem (Dilzem^® u.a.) und Molsidomin (Corvaton^®) verglichen worden.
In bezug auf die Wirkungsdauer erlauben die Vergleichsstudien oft nur eine beschränkte Aussage, da die Belastungstests fast immer zwei Stunden nach Einnahme der Medikamente erfolgten. In mehreren Studien wurde aber auch (insbesondere für die höhere Nicorandil-Dosis) eine Senkung der Anfallsfrequenz dokumentiert. Es ist daher anzunehmen, dass die Verabreichung von zwei Dosen täglich genügt. Belastungstests, die erst 12 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erfolgten, ergaben allerdings zum Teil keine signifikanten Unterschiede zu Placebo.^{5, 7}

Unerwüschte Wirkungen
Kopfschmerzen sind die weitaus häufigste Nebenwirkung von Nicorandil. Zwischen 22 und 48% der in verschiedenen Studien Behandelten hatten unter den üblichen Nicorandil-Dosen leichte bis starke Kopfschmerzen, insbesondere am Anfang der Behandlung. Nicorandil führt etwa gleich häufig zu Kopfschmerzen wie z.B. Isosorbiddinitrat.⁸
Gesamthaft verursachten Placebos oder aktive Vergleichsmedikamente weniger unerwünschte Wirkungen (etwa bei 33% der Patienten) als Nicorandil (52%). Rund 9% der Behandelten setzten deshalb Nicorandil ab (aktive Vergleichsmedikamente: 3%). Ausser Kopfschmerzen wurden beobachtet: Brechreiz/Erbrechen, Magen- oder Bauchbeschwerden, Schwindel. Nach hohen Einzeldosen ist vereinzelt ein Blutdruckabfall oder gar eine Synkope beobachtet worden.⁸
Die häufige Verabreichung von Nitraten führt in der Regel zu Toleranz, d.h. zum Wirkungsverlust. Die bisher vorliegenden Untersuchungen haben aber keine Hinweise auf eine Toleranzentwicklung unter Nicorandil ergeben. Das Medikament ist in offenen Studien monatelang wirksam geblieben.¹ Auch in der Studie, in der die Patienten das Medikament täglich dreimal erhielten, stellte sich keine Toleranz ein. Das Vergleichsmedikament Isosorbiddinitrat verursachte aber auch keine Toleranz.³
Interaktionen
Nicorandil scheint keine Interaktionen pharmakokinetischer Natur zu verursachen. Es kann aber die blutdrucksenkende Wirkung anderer Medikamente (z.B. von Betablockern) verstärken.

Dosierung, Verabreichung, Kosten
Nicorandil (Dancor^®) ist als Tabletten zu 10 und zu 20 mg erhältlich und ist in der Schweiz kassenzulässig. Zur Behandlung der Angina pectoris sind täglich zwei Dosen zu 10 oder 20 mg notwendig. Da noch keine entsprechenden Erfahrungen vorliegen, soll das Medikament in Schwangerschaft und Stillzeit nicht verwendet werden. Eine Behandlung mit 2mal täglich 20 mg Nicorandil kostet CHF 86.20 pro Monat. Eine ähnlich wirksame Therapie mit einem Betablocker oder mit konventionellen Nitraten ist viel billiger (Beispiel: Sorbidilat^® 100 mg/Tag kostet CHF 30.45 pro Monat).

Kommentar
Ob sich Nicorandil wegen seiner Eigenschaften als Kaliumkanalöffner entscheidend von anderen Nitraten unterscheidet, lässt sich vorläufig nicht festlegen. Sicher handelt es sich um ein Medikament, das sich in seiner Wirksamkeit z.B. gut mit Isosorbiddinitrat vergleichen lässt. Bei Angina pectoris ist ein langfristiger Nutzen hauptsächlich für die Betablocker nachgewiesen; Personen, die Betablocker vertragen, sollten deshalb primär mit diesen behandelt werden. Nitrate sind als Ergänzung oder als Alternative nützlich; «gewöhnliche» Nitrate sind jedoch besser dokumentiert und billiger als Nicorandil.

• Desogestrel und Gestoden erhöhen Thromboserisiko

1. Witchitz S, Darmon JY. Cardiovasc Drugs Ther 1995; 9: 237-43
2. Frydman A. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 (Suppl 3): S34-S44
3. Döring G. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 (Suppl 3): S74-S81
4. Krumenacker M, Roland E. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 (Suppl 3): S93-S102
5. Meeter K et al. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 (Suppl 3): S59-S66
6. Ulvenstam G et al. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 (Suppl 3): S67-S73
7. Wagner G. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 (Suppl 3): S86-S92
8. Frampton J et al. Drugs 1992; 44: 625-55

Mitarbeiterin dieser Ausgabe:
Dr. Renata Majstorovic, Medizinische Abteilung, Spital Davos, CH-7270 Davos-Platz.

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