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| Medikamentöse Therapie der erektilen Dysfunktion |
(pharma-kritik Jahrgang 18, Nr.8)
Diese Nummer wurde am 21. Januar 1997 redaktionell abgeschlossen.
Papaverin
Papaverin vermindert den Tonus der Penisgefässe durch seine Wirkung auf den Kalzium- und AMP-Haushalt der glatten Muskelzellen. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1 bis 2 Stunden, metabolisiert wird Papaverin in der Leber. Die Löslichkeit ist beschränkt: bei pH-Werten über 5 präzipitiert die Substanz. Diese Eigenschaft soll für fibrotische Veränderungen im Corpus cavernosum verantwortlich sein.
In klinischen Studien wurde Papaverinhydrochlorid in Dosen von 3 bis 60 mg verwendet, oft kombiniert mit Phentolamin. Ein gekreuzter Doppelblindvergleich, in dem Papaverin allein (40 mg) oder zusammen mit Phentolamin (20 mg/0,5 mg) verwendet worden war, ergab eine bessere Wirkung der Kombination: Von 40 Männern mit einer Dysfunktion verschiedener Ursache hatten unter Papaverin allein 27% eine volle Erektion, unter der Kombinationsbehandlung signifikant mehr, nämlich 48%.12
Weitere Studien: siehe unten (Vergleiche mit Alprostadil).
Lokale unerwünschte Wirkungen von Papaverin sind fibrotische Veränderungen (in einer 12monatigen Studie entwickelten 57% der Patienten kleine fibrotische Knoten), Priapismus (bis zu 9%), Hämatome, Kavernositis, Parästhesien und Penisverkrümmungen. Systemisch kann Papaverin einen Anstieg der Leberenzyme, tiefen Blutdruck, Schwindel und Flushing verursachen.
Alprostadil
Intrakavernös appliziert verursacht Alprostadil eine Erschlaffung der glatten Muskulatur der Gefässe und des Corpus cavernosum; der Blutzufluss in den Penis und in die kavernösen Sinusoide nimmt zu. Der erhöhte Druck führt zur Kompression des venösen Systems und zu einer anhaltenden Erektion. Systemisch appliziert wird Alprostadil schon bei der ersten Lungenpassage zu etwa 80% metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit betrug bei gesunden Probanden durchschnittlich etwa 8 Minuten. Alprostadil wird auch in der Leber und in den Nieren, bei der intrakavernösen Anwendung wahrscheinlich auch lokal metabolisiert. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt mit dem Urin. Nach der Injektion von Alprostadil in die Schwellkörper können systemisch nur kleinste Mengen gemessen werden.
Placebokontrollierte Studien
In einer Doppelblindstudie wurden 296 durchschnittlich 54jährige Männer mit erektiler Dysfunktion vaskulärer (44%), psychogener (14%), neurogener (13%) oder gemischter Ätiologie in verschiedenen Spitälern untersucht. Unter Placebo wurde in keinem Fall eine Verbesserung der Erektionsfähigkeit festgestellt; Alprostadil war in allen Dosen (2,5 mg, 5 mg, 10 mg oder 20 mg) signifikant wirksamer als Placebo. Unter der aktiven Behandlung zeigte sich eine signifikante Dosis-Wirkungs-Beziehung: Während in der 2,5-mg-Gruppe rund 20% der Männer auf die Therapie ansprachen, waren es mit 5 mg rund 30% und mit 20 mg ungefähr 50%. Auch für die Dauer der Erektion konnte eine lineare Beziehung zur Dosis gefunden werden: nach der Applikation von 5 mg dauerte die Erektion durchschnittlich 12 Minuten, mit 20 mg 44 Minuten.13
Eine Dosisabhängigkeit der Wirkung wurde auch in einer gekreuzten Doppelblindstudie bei 20 Patienten mit psychogen bedingter erektiler Dysfunktion gezeigt. Mit der höheren Dosis (10 mg) wurde bei 17 Patienten eine vollständige Erektion erzielt, mit der kleineren (5 mg) nur bei 11. Mit Placebo wurde in keinem Fall eine Erektion erreicht. Zudem war die Latenzzeit bis zum Erreichen einer vollen Rigidität nach 5 mg deutlich länger als nach 10 mg Alprostadil. Die höhere Dosis ergab eine Erektion, die durchschnittlich 120 Minuten andauerte (niedrige Dosis: 40 Minuten).14
In einer kleinen Doppelblindstudie ist Alprostadil bei Erektionsstörungen neurogener und vaskulärer Ätiologie untersucht worden. 15 durchschnittlich 56jährige Männer erhielten Injektionen von 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg oder 10 mg Alprostadil oder Placebo. Mit einer Dosis ab 5 mg erreichten sechs Patienten vollständige Erektionen.16
Vergleiche mit Papaverin
In eine gekreuzte Einfachblindstudie wurden 205 Patienten mit Erektionsstörungen verschiedener Ursachen einbezogen. Die Patienten erhielten Einmaldosen von Alprostadil (5 mg) oder von Papaverin (18 mg). 76 Männer beendeten die Studie nach der ersten Injektion frühzeitig, mehrheitlich weil sie sofort mit der Therapie fortfahren wollten oder dann wegen Penisschmerzen. Bei den verbleibenden 129 Männern hatten unter Alprostadil signifikant mehr Patienten (26%) «vollständige» Erektionen als unter Papaverin (13%). Bei weiteren 16% führte Alprostadil und bei 11% Papaverin immerhin zu einer «für eine Penetration ausreichenden Erektion».16
In einer gekreuzten Doppelblindstudie mit 15 Männern fanden sich dagegen keine signifikanten Unterschiede zwischen einer Behandlung mit Alprostadil (10-20 mg) und Papaverin (30-60 mg). In dieser Studie waren Patienten mit psychogener Erektionsstörung ausgeschlossen worden. Interessanterweise reagierten einzelne Männer nur auf Papaverin, andere aber nur auf Alprostadil.17
Höhere von Dosen von Alprostadil sind vorwiegend in offenen Studien mit Papaverin verglichen worden. Ein Beispiel: 240 Männer mit Erektionsstörungen verschiedener Ursache erhielten randomisiert eine Behandlung mit Alprostadil (20 mg) oder mit Papaverin (60 mg). Unter Alprostadil wurde bei 70% der Männer eine vollständige Erektion erzielt, unter Papaverin bei 54%. Mit Papaverin stellte sich die Erektion schneller ein (6 Minuten) als unter Alprostadil (10 Minuten), unter Alprostadil dauerte die Erektion aber länger (64 Minuten) als unter Papaverin (50 Minuten).18
In kleinen Doppelblindstudien ist Alprostadil auch mit der Kombinationsbehandlung Papaverin/Phentolamin verglichen worden. Bei 25 Männern mit erektiler Dysfunktion vaskulärer und/oder neurogener Ursache waren die beiden Medikamente in relativ hohen Dosen (Alprostadil: 50 mg, Papaverin/Phentolamin: 30 mg/1 mg) ungefähr gleich gut wirksam. Ein Teil der Männer beurteilte allerdings die Rigidität unter Alprostadil als besser.19
Offene Langzeitstudien
577 Männer mit Erektionsstörungen verschiedener Ursachen applizierten sich, nachdem die optimale Dosis im Spital festgelegt worden war, Alprostadil über 6 Monate zu Hause. Etwa ein Drittel der Patienten beendete die Studie vorzeitig, meistens wegen Penisschmerzen oder ungenügender Wirksamkeit. 40% aller 577 Patienten erhöhten die im Spital festgelegte Dosis, 17% reduzierten diese. Gemäss der Beurteilung durch die betroffenen Männer und ihre Partnerinnen führten rund 85% der Injektionen zu einem sexuell befriedigenden Ergebnis bei Mann und Frau.13
Unerwünschte Wirkungen der intrakavernösen Injektion
In placebokontrollierten Studien sind Penis-Schmerzen die weitaus häufigste Nebenwirkung (bei 23 bis 70%).14,15 Unabhängig von der Dosis wurde in den kontrollierten Studien ferner eine verlängerte Erektion (Erektionsdauer 4-6 Stunden) oder ein eigentlicher Priapismus (Erektionsdauer länger als 6 Stunden) beobachtet. In der oben erwähnten Langzeituntersuchung wurden neben Penis-Schmerzen (50%), verlängerter Erektion (5%) und Priapismus (1%) auch Hämatome oder Ecchymosis (8%), Ödeme (2%) und fibrotische Komplikationen (2%) vermeldet. Als möglicherweise systemische Nebenwirkungen wurden Hodenschmerzen und -schwellungen, Skrotalschmerzen und -ödeme, Harnverhaltung und vermehrter Harnfluss, Hämaturie und Beckenbodenschmerzen notiert. Bei 1% aller Männer traten Symptome auf, die eventuell durch eine Blutdrucksenkung erklärbar sind.13
Intraurethral appliziertes Alprostadil
Gute Resultate wurden in einer Doppelblindstudie, an der 1511 Männer mit einer erektilen Dysfunktion organischer Ursache beteiligt waren, auch mit intraurethral appliziertem Alprostadil erzielt: 65% der mit Alprostadil Behandelten hatten einen «erfolgreichen» Geschlechtsverkehr, unter Placebo nur gerade 19%. Alprostadil war unabhängig vom Alter der Patienten oder von der Ursache der Erkrankung (vaskuläre Ursachen, Diabetes, chirurgische Verletzungen oder Traumen) immer gleich gut wirksam und im Vergleich mit Placebo immer signifikant wirksamer. Nur 10% der Behandelten klagten über leichte Penisschmerzen.20
Orale Therapie mit Yohimbin
Yohimbin, ein aus der Rinde des afrikanischen Baumes Pausinystalia yohimbe gewonnenes Alkaloid, wirkt als selektiver, präsynaptischer Alpha-2-Blocker. Die orale Bioverfügbarkeit des gebräuchlichen Hydrochlorides variiert individuell sehr stark und beträgt durchschnittlich 33%. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 10 bis 45 Minuten erreicht; die Substanz wird rasch eliminiert.21 Yohimbin ist marginal dokumentiert und gilt allenfalls bei einer erektilen Dysfunktion psychogener Ursache als therapeutische Option. Dazu liegt eine kleine placebokontrollierte Studie mit 48 Patienten vor, in der sich die Sexualfunktion unter Yohimbin (3mal 6 mg/Tag) nach 10 Wochen bei 31% der Männer, signifikant mehr als unter Placebo, befriedigend verbessert hatte.22 Unerwünschte Wirkungen von Yohimbin sind Angstzustände und Nervosität, Übelkeit, Harndrang, Schwindel, Schlaflosigkeit und ein erhöhter Blutdruck.21
Weitere Medikamente
Zur lokalen Applikation sind noch verschiedene gefässerweiternde Substanzen untersucht worden. Nitroglycerin wurde als Salbe (2%) und in Form transdermaler Pflaster verwendet und sogar mit Placebo verglichen, aussagekräftige Studien fehlen jedoch weitgehend.
Dasselbe trifft für Minoxidil zu, das als 2prozentige Lösung eingesetzt worden ist.
Sorgfältiger untersucht wurde hingegen die Kombination von Isosorbiddinitrat, Aminophyllin und Codergocrinmesylat . In einer gekreuzten Doppelblindstudie erhielten 36 Männer während je einer Woche einmal täglich eine Behandlung mit einer aktiven Crème (3% Aminophyllin, 0,05% Codergocrinmesylat und 0,25% Isosorbiddinitrat) oder eine Placebo-Crème. Während unter Laborbedingungen die aktive Behandlung bei 66% der Patienten eine Tumeszenz (aber keine vollständige Erektion) bewirkte, hatten zu Hause 21 Patienten eine vollständige Erektion (58%), unter der Placebo-Behandlung nur 3 Patienten. Das beste Resultat wurde bei den 9 Patienten mit psychogener Ätiologie erzielt: von ihnen hatten 8 eine vollständige Erektion.23
Schlussfolgerungen
Die erektile Dysfunktion ist ein häufiges medizinisches Problem. Da die Lebensqualität und das psychische Befinden der Betroffenen erheblich eingeschränkt sein können, sind eine offene Diskussion und die Aufklärung über Ursachen und therapeutische Möglichkeiten besonders wichtig. Eine spezifische medikamentöse Behandlung ist vorderhand meistens unmöglich. Wesentlich verbessert haben sich aber die Möglichkeiten einer unspezifischen Intervention. Mit der intrakavernösen Verabreichung vasoaktiver Substanzen kann heute vielen Patienten geholfen werden. Alprostadil hat sich dabei als mindestens so wirksam erwiesen wie Papaverin und verursacht offensichtlich weniger häufig Fibrosen. Die Zweifel, ob diese Substanz bei einer vaskulären Ätiologie einen ähnlich guten Erfolg zeitigt wie bei neurogener oder psychogener Ursache, konnten bisher allerdings nicht beseitigt werden. Da die Selbstinjektion von Alprostadil zum Teil mit starken Schmerzen verbunden ist und eine verlängerte Erektion verursachen kann, müssen in Zukunft vermehrt problemlosere Alternativen wie die intraurethrale Alprostadilapplikation in Betracht gezogen werden.
Kommentar
Die Strategie für die Behandlung einer erektilen Dysfunktion wird sich in absehbarer Zeit verändern. Die ersten Erfahrungen mit dem peroral verwendbaren Sildenafil (Phosphodiesterase-Hemmer Typ 5) sind vielversprechend.24 So dürfte Sildenafil vor dem intraurethralen und dem intrakavernösen Alprostadil, der Vakuum-Erektionshilfe und den Penis-Prothesen zur initialen Behandlung werden.
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