Esomeprazol (S-Omeprazol, Nexium®), das linksdrehende Isomer von Omeprazol (Antramups®), wird als neuer Protonenpumpenhemmer zur Behandlung von Ösophagitis und gastro-ösophagealem Reflux sowie zur Eradikation von Helicobacter pylori empfohlen.

Protonenpumpenhemmer reichern sich in der sauren Umgebung der sekretorischen Kanälchen der Magenbelegzellen an. Dort wandeln sie sich in ihre aktive Form um und binden sich an die H⁺/K⁺-ATPase. So wird dieses Enzym, das den letzten Schritt der Säurebildung katalysiert, irreversibel gehemmt; die Hemmwirkung hält an, bis das Enzym neu gebildet worden ist.

Die beiden optischen Isomere von Omeprazol sind in vitro als Protonenpumpenhemmer ähnlich wirksam. Entsprechend bestehen auch gegenüber dem Razemat keine signifikanten Unterschiede.

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Dass sich dagegen in vivo Unterschiede zwischen Esomeprazol und Omeprazol finden, kann auf Grund der Kinetik erklärt werden (siehe unten). Jedenfalls ergab sich in einer doppelblinden Crossover-Studie, dass eine Tagesdosis von 20 mg Esomeprazol nach 5 Tagen Behandlung zu einer signifikant stärkeren Säurehemmung als Omeprazol (20 mg/Tag) führte.

2. Lind T et al. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 861-7 Medline-Link in der Literaturliste!

Nach oraler Verabreichung werden innerhalb von 1,5 Stunden maximale Plasmaspiegel von Esomeprazol erreicht. Die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis beträgt rund 60%, steigt jedoch nach wiederholter Verabreichung von 40 mg/Tag auf etwa 90% an. Im Vergleich mit dem Razemat (Omeprazol) wird Esomeprazol etwas weniger präsystemisch metabolisiert und erreicht besonders bei wiederholter Verabreichung eine grössere "Area under the Curve" (AUC). Dies beruht auf der Tatsache, dass zwar dieselben Zytochrome für den Metabolismus der beiden Stereoisomere verantwortlich sind, die Metabolisierungsrate von S-Omeprazol und R-Omeprazol jedoch nicht identisch ist. Die Bildung der Hydroxy- und der 5-O-desmethyl-Metaboliten wird durch CYP2C19, diejenige des Sulfon-Metaboliten durch CYP3A4 vermittelt. Gesamthaft beträgt normalerweise die Clearance der Esomeprazol-Metaboliten etwa ein Drittel derjenigen der R-Omeprazol-Metaboliten. Personen mit "langsamem" CYP2C19-Metabolismus erreichen sehr viel höhere Plasmakonzentrationen und AUC-Werte als diejenigen mit normaler CYP2C19-Aktivität.

3. Andersson T et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 411-26 Medline-Link in der Literaturliste!

Die Plasmahalbwertszeit beträgt durchschnittlich 1,5 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt grösstenteils über die Nieren in Form von inaktiven Metaboliten. Während eine leichte bis mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion als belanglos gilt, ist die AUC bei ausgeprägter Leberschädigung erheblich grösser.

Bei der Beurteilung der klinischen Studien ist zu berücksichtigen, dass 20 mg Esomeprazol auf Grund der präklinischen und kinetischen Untersuchungen eher etwas stärker wirksam sind als 20 mg Omeprazol. In vielen Studien wurden vergleichsweise hohe Esomeprazol-Tagesdosen von 40 mg eingesetzt.

Die Behandlung einer Ösophagitis mit Esomeprazol wurde in vier grossen Studien dokumentiert, die rund 6700 Patientinnen und Patienten umfassten.

In einer Doppelblindstudie erhielten 1960 Personen mit einer endoskopisch nachgewiesenen Ösophagitis Esomeprazol (20 oder 40 mg/Tag) oder Omeprazol (20 mg/Tag). Die höhere Esomeprazol-Dosis führte etwas rascher zum Verschwinden der Symptome und häufiger zum vollständigen Abheilen als die niedrigere Esomeprazol-Dosis oder Omeprazol. Nach 8 Wochen waren beispielsweise unter 40 mg Esomeprazol 94%, unter 20 mg 90% und unter Omeprazol 87% vollständig geheilt.

4. Kahrilas PJ et al. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1249-58 Medline-Link in der Literaturliste!

In einer weiteren grossen Studie (n=2425) erwies sich die 40-mg-Tagesdosis von Esomeprazol ebenfalls als wirksamer als Omeprazol (20 mg/Tag): Esomeprazol führte nach 8 Wochen bei 94% zu einer endoskopisch dokumentierten Heilung, die vergleichsweise kleinere Omeprazoldosis nur bei 84%.

5. Richter JE et al. Am J Gastroenterol 2001; 96: 656-65 Medline-Link in der Literaturliste!

Die anderen zwei Doppelblindstudien bei Personen mit erosiver Ösophagitis - bis anhin nicht in den Einzelheiten veröffentlicht - konnten dagegen nur nicht-signifikante Unterschiede zwischen Esomeprazol (20 oder 40 mg/Tag) und Omeprazol (20 mg/Tag) zeigen.

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In zwei Publikationen wird über den Erfolg der Rückfallprophylaxe mit Esomeprazol berichtet. In einer Doppelblindstudie erhielten 318 Personen, deren Ösophagitis unter Esomeprazol oder Omeprazol abgeheilt war, Esomeprazol (10, 20 oder 40 mg pro Tag) bzw. Placebo. Nach 1, 3 und 6 Monaten wurde eine Endoskopie durchgeführt. Personen, die Placebo oder täglich nur 10 mg Esomeprazol erhielten, brachen die Studie in 83% bzw. 44% vorzeitig ab, in erster Linie, da sie wieder symptomatisch wurden. Bei denjenigen, die täglich 20 oder 40 mg Esomeprazol einnahmen, blieb die Ösophagitis in 93% geheilt (kumulative Rate).

6. Johnson DA et al. Am J Gastroenterol 2001; 96: 27-34 Medline-Link in der Literaturliste!

Eine weitere, ähnlich grosse Doppelblindstudie verwendete praktisch dasselbe Protokoll. Hier blieb jedoch die Heilung unter der Tagesdosis von 40 mg Esomeprazol etwas besser erhalten (bei 88%) als unter 20 mg/Tag (bei 79%).

7. Vakil NB et al. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 927-35 Medline-Link in der Literaturliste!

Gemäss mehreren unveröffentlichten Studien ist Esomeprazol (20 oder 40 mg/Tag) als symptomatische Behandlung der gastro-ösophagealen Refluxkrankheit ohne endoskopisch nachweisbare Läsionen signifikant wirksamer als Placebo und ähnlich wirksam wie Omeprazol (20 mg/Tag). Allerdings klagen auch nach 4 Wochen Behandlung noch rund die Hälfte der Betroffenen über Magenbeschwerden.

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In einer Doppelblindstudie wurde nach einer aktiven Therapie mit Esomeprazol oder Omeprazol offeriert, während 6 Monaten Esomeprazol (20 mg) oder Placebo nach Bedarf einzunehmen und bei Verschwinden der Beschwerden damit wieder aufzuhören. Auch in dieser Studie war Esomeprazol signifikant wirksamer als Placebo.

8. Talley NJ et al. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 347-54 Medline-Link in der Literaturliste!

Esomeprazol ist in der Eradikation von Helicobacter pylori ähnlich wirksam wie andere Protonenpumpenhemmer:

448 Personen mit der Anamnese eines Ulcus duodeni und positivem Resultat eines Helicobactertests wurden für eine Woche mit einer Dreifachkombination behandelt. Doppelblind wurde Esomeprazol (2mal 20 mg/Tag) oder Omeprazol (2mal 20 mg/Tag) gegeben. Als Antibiotika wurden Amoxicillin (z.B. Clamoxyl®, 2mal 1 g/Tag) und Clarithromycin (Klacid®, 2mal 500 mg/Tag) verabreicht. Mit beiden Behandlungsvarianten wurde eine Eradikationsrate von rund 90% erreicht.

9. Veldhuyzen van Zanten S et al. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1605-11 Medline-Link in der Literaturliste!

In einer anderen Doppelblindstudie wurden Helicobacter-positive Personen mit aktivem Ulcus duodeni behandelt. Die Medikamente und die Dosierungen waren dieselben wie in der bereits beschriebenen Studie; im Anschluss an die einwöchige Dreifachbehandlung erhielten die mit Esomeprazol Behandelten jedoch für 3 Wochen nur noch Placebo, während die Omeprazol-Behandlung noch mit täglich 20 mg weitergeführt wurde. Die Schlussresultate waren für beide Gruppen weitgehend identisch: die Ulzera waren bei gut 90% der Patientinnen und Patienten geheilt, die Eradikationsrate betrug zwischen 85 und 90%.

10. Tulassay Z et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: 1457-65 Medline-Link in der Literaturliste!

Eine Aussage zur Frage, ob dass dasselbe Resultat auch mit einer nur einwöchigen Omeprazol-Behandlung erreicht worden wäre, erlauben diese Daten natürlich nicht.

Weitere Untersuchungen belegen, dass auch eine einmal-tägliche Verabreichung von Esomeprazol (40 mg, in Kombination mit Amoxicillin und Clarithromycin) bei 80 bis 90% der Behandelten zu einer Eradikation von Helicobacter pylori führt.

11. Laine L et al. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3393-8 Medline-Link in der Literaturliste!

Esomeprazol ist in mehreren, bisher erst als Abstracts publizierten Studien auch mit Lansoprazol (Agopton®), Pantoprazol (Pantozol®, Zurcal®) und Rabeprazol (Pariet®) verglichen worden. In diesen Studien wurde jedoch meistens die vergleichsweise stärker wirksame 40-mg-Esomeprazoldosis mit üblichen Dosen der anderen Protonenpumpenhemmer verglichen.

Esomeprazol verursacht grundsätzlich die gleichen Nebenwirkungen wie Omeprazol. Unter allen Protonenpumpenhemmern steigen die Gastrin-Plasmaspiegel deutlich an. Dies ist mit dem Risiko einer Hyperplasie der Enterochromaffin-ähnlichen Zellen verbunden; Dysplasien oder Neoplasien wurden jedoch bisher nicht beobachtet. Ob die jahrelange Verabreichung von Protonenpumpenhemmern harmlos ist, kann auch heute noch nicht mit Sicherheit gesagt werden. Im übrigen können unter Esomeprazol Kopfschmerzen, Durchfall, Bauchschmerzen, Brechreiz/Erbrechen, Verstopfung und Mundtrockenheit auftreten. Andere Symptome werden bei weniger als 1% der Behandelten beobachtet und sind wahrscheinlich kaum von Bedeutung.

Esomeprazol hemmt das Zytochrom-Isoenzym CYP2C19 und kann so zu einem Anstieg der Plasmaspiegel z.B. von Diazepam (Valium® u.a.), Phenytoin (Epanutin® u.a.) und Cisaprid (Prepulsid®) führen. Bei Phenytoin wird empfohlen, am Anfang und nach dem Ende einer Esomeprazol-Behandlung die Plasmaspiegel zu bestimmen. Da CYP3A4 für den Abbau von Esomeprazol wichtig ist, bewirkt die gleichzeitige Verabreichung des CYP3A4-Hemmers Clarithromycin einen Anstieg der Esomeprazol-Spiegel, was nicht von praktischer Bedeutung sein soll.

Nexium® ist als MUPS-Tabletten zu 20 mg und zu 40 mg erhältlich (MUPS = Multiple Unit Pellet System) und in der Schweiz kassenzulässig. Eine erosive Ösophagitis soll während 4 bis 8 Wochen mit täglich 20 oder 40 mg behandelt werden. Zur Langzeitprophylaxe - bisher für eine Zeitdauer von 6 Monaten dokumentiert - sollen täglich 20 mg eingenommen werden. Wenn keine Ösophagusläsionen nachweisbar sind, so ist eine vierwöchige Behandlung oder eine kürzer dauernde Behandlung nach Bedarf mit täglich 20 mg zulässig. Zur Eradikation von Helicobacter pylori wird eine einwöchige Behandlung mit der Kombination Esomeprazol/Amoxicillin/Clarithromycin (siehe oben) empfohlen. Esomeprazol ist bei Kindern und Jugendlichen nicht geprüft, seine Ungefährlichkeit während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht dokumentiert. Bei stark eingeschränkter Leberfunktion soll die Tagesdosis 20 mg nicht überschreiten. Bei Verwendung einer Originalpackung zu 28 Tabletten kostet eine 20-mg-Dosis CHF 3.50, die 40-mg-Dosis CHF 4.48; die Preise für die gleichen Omeprazol-Dosen sind höher.

Selten ist ein Medikament bei der Einführung so geschmäht worden wie Esomeprazol. Unabhängige Berichte sprechen z.B. von "Missbrauch des Patentrechtes, primär zum Nutzen der Aktionäre"

12. Anon. Worst Pills Best Pills 2001; 7: 81-3

und monieren, "das Medikament verdanke seine Existenz ausschliesslich dem Bedürfnis der Hersteller, den hohen Anteil am Protonenpumpenhemmer-Markt zu bewahren".

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Tatsächlich kann festgestellt werden, dass die meisten Studien so angelegt wurden, dass die verwendeten Dosen eine ebenbürtige oder gar eine überlegene Wirkung von Esomeprazol zeigen mussten. Der medizinische Experte der amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) kam jedenfalls zum Schluss, dass objektiv keine Überlegenheit von Esomeprazol gegenüber Omeprazol nachgewiesen sei.

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Bald dürften auch in der Schweiz Omeprazol-Generika erhältlich werden. Es ist höchste Zeit, dass die hohen Preise für diese Medikamentenklasse herunter kommen. Paradoxerweise lässt sich übrigens zur Zeit mit Esomeprazol der vorteilhafteste Preis herausholen, wenn man (mittels Tablettenteiler) eine 40-mg-Tablette teilt: mit einer Tablettenhälfte kann man für CHF 2.05 pro Tag adäquat behandeln (56er Packung). Andere Protonenpumpenhemmer sind teurer, z.B. kosten 40 mg Pantoprazol (z.B. Pantozol®) CHF 3.-, 20 mg Omeprazol (Antramups®) CHF 4.10.

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