Nateglinid (Starlix®) und Pioglitazon (Actos®) sind zwei neue orale Antidiabetika, die zur Behandlung des Typ-2-Diabetes empfohlen werden. Das erste "Glinid" - Repaglinid (Novo-Norm®) - und das erste in der Schweiz erhältliche "Glitazon" - Rosiglitazon (Avandia®) - sind im letzten Jahr in "pharma-kritik" vorgestellt worden.

1. Masche UP. pharma-kritik 1999; 21: 49-51 Volltext-Link in der Literaturliste! 2. Koch T, Masche UP. pharma-kritik 1999; 21: 33-4 Volltext-Link in der Literaturliste!

Von der Struktur her ist Nateglinid ein Derivat der Aminosäure Phenylalanin. "Glinide" führen über einen ähnlichen Wirkungsmechanismus wie die Sulfonylharnstoffe zur Insulinsekretion in den Betazellen des Pankreas. Nateglinid ruft einen raschen Anstieg der Insulinsekretion hervor; die Wirkung auf die Insulinsekretion erreicht innerhalb einer Stunde ein Maximum und dauert drei bis vier Stunden. In einer Studie bei 15 gesunden Versuchspersonen wirkte Nateglinid (als Einzeldosis von 120 mg) etwas rascher, aber auch weniger lang als Repaglinid (2 mg).

3. Kalbag JB et al. Diabetes Care 2001; 24: 73-7 Medline-Link in der Literaturliste!

Maximale Plasmakonzentrationen werden durchschnittlich eine Stunde nach Einnahme von Nateglinid gemessen. Die biologische Verfügbarkeit wird auf 73% geschätzt. Der erste Abbauschritt erfolgt in der Leber über das Zytochrom-P450-System, zu 70% über die Isoform CYP2C9, zu 30% über CYP3A4. Unter den neun bekannten Metaboliten gibt es pharmakologisch aktive, sie scheinen allerdings nicht zur Wirkung beizutragen. Die endgültige Ausscheidung findet zu über 80% renal statt. Die Plasmahalbwertszeit von Nateglinid beträgt ungefähr anderthalb Stunden. Bei Personen mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung wurden leicht erhöhte Plasmaspiegel gemessen; bei Niereninsuffizienz fand sich keine signifikante Veränderung der Clearance.

4. Dunn CJ, Faulds D. Drugs 2000; 60: 607-15 Medline-Link in der Literaturliste! 5. Link in der Literaturliste! 6. Weaver ML et al. Drug Metab Dispos 2001; 29: 415-21 Medline-Link in der Literaturliste!

In klinischen Studien ist Nateglinid bis anhin bei ungefähr 2400 Personen mit Typ-2-Diabetes geprüft worden; die Hälfte davon hat das Mittel mindestens ein halbes Jahr lang verwendet. Im Doppelblindverfahren ist Nateglinid sowohl mit Placebo wie mit anderen oralen Antidiabetika verglichen worden, wobei nur wenige Studien vollständig publiziert sind. Nateglinid wurde in der Regel dreimal pro Tag, kurz vor den Hauptmahlzeiten gegeben.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Nateglinid ist durch mehrere placebokontrollierte Studien dokumentiert.

4. Dunn CJ, Faulds D. Drugs 2000; 60: 607-15 Medline-Link in der Literaturliste! 5. Link in der Literaturliste!

So wurden beispielsweise 289 Personen zwölf Wochen lang entweder mit Placebo oder mit einer von vier verschiedenen Nateglinid-Dosen (3mal täglich 30, 60, 120 oder 180 mg) behandelt. Unter Nateglinid sanken die HbA_1c-Werte um 0,2 bis 0,6% und die Nüchtern-Blutzuckerspiegel um 0,4 bis 0,9 mmol/l, was signifikanten Unterschieden gegenüber Placebo entspricht. Die Wirkung von Nateglinid war im Bereich von 3mal täglich 30 bis 120 mg dosisabhängig; mit der Höchstdosis von 3mal täglich 180 mg liess sich kein zusätzlicher Effekt mehr erzielen.

7. Hanefeld M et al. Diabetes Care 2000; 23: 202-7 Medline-Link in der Literaturliste!

In einer anderen Doppelblindstudie mit 701 Personen wurden vier Gruppen gebildet: Die erste erhielt Placebo, die zweite Nateglinid (3mal täglich 120 mg), die dritte Metformin (Glucophage®, 3mal täglich 500 mg) und die vierte die Kombination von Nateglinid (3mal täglich 120 mg) plus Metformin (3mal täglich 500 mg). Nach 24 Wochen waren der HbA_1c-Wert sowie der Nüchtern-Blutzuckerspiegel unter Nateglind im Mittel um 0,4% bzw. 0,7 mmol/l und unter Metformin um 0,8% bzw. 1,7 mmol/l gesunken, während er in der Placebogruppe leicht anstieg. Die beste Wirkung ergab sich mit der Kombination: das HbA_1c sank um 1,5%, der Blutzucker um 2,5 mmol/l. In allen Fällen war der Unterschied zwischen den einzelnen Gruppen signifikant, also auch zwischen der Metformin- und Nateglinid-Monotherapie.

8. Horton ES et al. Diabetes Care 2000; 23: 1660-5 Medline-Link in der Literaturliste!

Weitere Vergleiche mit anderen oralen Antidiabetika sind nur als "Abstract" publiziert oder werden in Übersichten kurz erwähnt. In einer dieser Studien war Nateglinid (3mal täglich 60 oder 120 mg) in Bezug auf HbA_1c-Wert und Nüchtern-Blutzuckerspiegel signifikant weniger wirksam als Glibenclamid (Euglucon® u.a., 10 mg/Tag).

5. Link in der Literaturliste!

Auch ein Vergleich mit einem "Glitazon" fiel zu Ungunsten von Nateglinid aus (es handelte sich um Troglitazon, das wegen hepatischer Nebenwirkungen nicht mehr verwendet wird).

9. Rosenstock J et al. Diabetes 2000; 49 (Suppl 1): A123

In den klinischen Studien waren zwischen 2 und 3% der Behandelten von einer Hypoglykämie betroffen (Blutzuckerspiegel unter 3,3 mmol/l, verbunden mit Symptomen). Es wurde auch über gastrointestinale oder grippeartige Beschwerden geklagt; diese Symptome waren aber nicht signifikant häufiger als unter Placebo. In einzelnen Fällen ist ein Leberenzymanstieg vorgekommen. In einer Studie wurde eine geringfügige, gegenüber Placebo und Metformin indessen signifikante Gewichtszunahme notiert. Interaktionen: Bislang sind keine relevanten Interaktionen nachgewiesen. Allerdings wird Nateglinid als möglicher CYP2C9-Hemmer betrachtet, weil es in vitro den Metabolis-mus von Tolbutamid hemmt.

Nateglinid ist kassenzulässig und als Tabletten zu 60 mg (Starlix® mite) und 120 mg (Starlix®) erhältlich. Das Mittel kann beim Typ-2-Diabetes als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin verwendet werden. In den USA wird ausdrücklich festgehalten, dass Diabeteskranke, die auf eine Behandlung mit einem Sulfonylharnstoff zu wenig reagieren, nicht mit Nateglinid behandelt werden sollen. Ebenso ist eine Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kontraindiziert. Die übliche Nateglinid-Dosis beträgt 3mal täglich 120 mg; bei Personen, deren HbA_1c-Wert nur wenig erhöht ist, können 3mal täglich 60 mg erwogen werden. Die Tablette wird vor dem Essen genommen; spätestens 30 Minuten danach sollte die Mahlzeit begonnen werden. Um das Hypoglykämierisiko zu vermindern, darf Nateglinid nur in Kombination mit einer Mahlzeit verwendet werden. Nateglinid sollte bei mittel- bis schwergradiger Leberinsuffizienz mit Vorsicht verwendet werden. Die Anwendung bei schwangeren und stillenden Frauen, Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht und deshalb zu vermeiden.

Nateglinid, dreimal pro Tag verordnet, kostet 111 Franken pro Monat, wobei beide Tablettengrössen gleich teuer sind. Der Monatspreis von Repaglinid (NovoNorm®), das variabler dosiert werden kann als Nateglinid, beträgt 50 bis 142 Franken. Herkömmliche orale Antidiabetika sind erheblich billiger: Selbst in maximaler Dosierung kostet ein Sulfonylharnstoff wie Glibenclamid (Euglucon® u.a.) weniger als 45 Franken; Metformin (Glucophage®) ist noch billiger (weniger als 36 Franken).

"Glitazone" (Thiazolidindione) sind sogenannte Insulinsensitizer. Sie beeinflussen nicht die Insulinsekretion im Pankreas, sondern führen - über die Bindung an einen nukleären Rezeptor ("Peroxisomal Proliferator Activator Receptor g", PPAR-g) - in Leber-, Fett- und Muskelzellen zu einer Vermehrung der Insulinrezeptoren und -empfindlichkeit. Damit wird in diesen Geweben die Resorption und der Abbau von Glukose gefördert sowie die Glukoneogenese gebremst. Damit Glitazone wirken können, muss Insulin vorhanden sein. Thiazolidin-dione wurden ursprünglich als triglyzeridsenkende Medikamente entwickelt; diese Wirkung ist auch Pioglitazon eigen. Die HDL- und weniger auch die LDL-Cholesterinwerte nehmen unter Pioglitazon zu.

10 Gillies PS, Dunn CJ. Drugs 2000; 60: 333-43 Medline-Link in der Literaturliste! 11. Link in der Literaturliste!

Nach oraler Gabe sind maximale Plasmakonzentrationen binnen zwei Stunden erreicht. Nahrungsmittel verzögern die Resorption, ohne aber die aufgenommene Wirkstoffmenge herabzusetzen. Die biologische Verfügbarkeit liegt bei 83%. Pioglitazon wird in der Leber über das Zytochrom-P450-System hydroxyliert und oxidiert. Die beteiligten Isoformen sind vor allem CYP2C8/9 und CYP3A4, daneben auch CYP1A1/2. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind pharmakologisch aktiv und tragen zur Wirkung bei. Die Halbwertszeit der Muttersubstanz liegt bei 5 bis 6 Stunden, diejenige der aktiven Metaboliten bei 16 bis 24 Stunden. Bei Leberinsuffizienz verändert sich die Pharmakokinetik auf verschiedene Weise; beispielsweise nimmt im Plasma der freie, nicht eiweissgebun-dene Pioglitazon-Anteil zu. Dagegen hat eine Niereninsuffizienz keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik.

11. Link in der Literaturliste! 12. Eckland DA, Danhof M. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108 (Suppl 2): S234-42

Rund 4500 Personen mit Typ-2-Diabetes haben im Rahmen von Studien Pioglitazon erhalten. In Form einer Monotherapie ist Pioglitazon hauptsächlich mit Placebo verglichen worden. Auch die Kombination von Pioglitazon mit Sulfonylharnstoffen, Metformin (Glucophage®) oder Insulin ist genau geprüft worden.

11. Link in der Literaturliste!

Die Untersuchungen umfassen einige (offene) Langzeitstudien, in denen Diabeteskranke bis zu 72 Wochen mit Pioglitazon behandelt wurden. Da noch kaum klinische Studien im Detail veröffentlicht sind, stammen die meisten der Informationen aus Zusammenfassungen oder "Abstracts".

In mehreren Doppelblindstudien, die bis zu 26 Wochen dauerten und unter anderem der Dosisfindung dienten, wurde Pioglitazon (über einen Dosisbereich von 7,5 bis 45 mg/Tag) und Placebo miteinander verglichen. Diese Studien - wovon eine, die 408 Personen umfasste, vollständig publiziert ist

13. Aronoff S et al. Diabetes Care 2000; 23: 1605-11 Medline-Link in der Literaturliste!

- lassen sich folgendermassen zusammenfassen: Im Bereich von 15 bis 45 mg/Tag führte Pioglitazon dosisabhängig zu einem signifikanten Absinken des HbA_1c-Wertes und des Nüchtern-Blutzuckerspiegels. Mit einer Dosis von 30 bis 45 mg/Tag vermindert sich der HbA_1c-Wert um ungefähr 0,8% und der Nüchtern-Blutzuckerspiegel um 1,7 bis 2,2 mmol/l.

11. Link in der Literaturliste!

Zu einem Direktvergleich mit einem anderen oralen Antidiabetikum findet man lediglich eine Kurzinformation: In einer placebokontrollierten, 26wöchigen Doppelblindstudie mit 263 Personen erwies sich niedrig dosiertes Glibenclamid (Euglucon® u.a., 2,5 bis 5 mg/Tag) in Bezug auf HbA_1c und Nüchtern-Blutzuckerspiegel als wirksamer als Pioglitazon (30 bis 45 mg/Tag).

11. Link in der Literaturliste!

Vier grosse Doppelblindstudien waren der Kombinationstherapie mit Pioglitazon gewidmet. Personen unter Glibenclamid oder einem anderen Sulfonylharnstoff (zwei Studien), unter Metformin (eine Studie) oder unter Insulin (eine Studie) erhielten zusätzlich entweder Pioglitazon (15 bis 30 mg/Tag) oder Placebo. Dabei erzielte man mit der Kombinationstherapie (Pioglitazon-Gruppen) eine signifikant bessere Blutzuckerkontrolle als mit der Monotherapie.

11. Link in der Literaturliste!

Wie alle Glitazone führt Pioglitazon zu einer Flüssigkeitsretention, die sich in Ödemen und einer Anämie äussern kann; bei vorbestehender Herzinsuffizienz muss man mit einer Verschlechterung und entsprechenden Komplikationen rechnen (z.B. Lungenödem).

14. Thomas ML, Lloyd SJ. Ann Pharmacother 2001; 135: 123-4 Medline-Link in der Literaturliste!

Ferner wurde unter Pioglitazon über Kopfschmerzen, Infekte der oberen Atemwege, Muskel- und Gelenkschmerzen sowie Wadenkrämpfe berichtet. In Langzeitstudien verzeichnete man eine durchschnittliche Gewichtszunahme von 5%, die nicht allein auf einer Flüssigkeitsretention, sondern auch auf einer Zunahme des Fettgewebes beruht.

11. Link in der Literaturliste! 15. Belcher G, Matthews DR. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108 (Suppl 2): S267-73

Eine Monotherapie mit Pioglitazon scheint nicht mit einem nennenswerten Hypoglykämierisiko verbunden zu sein. Pioglitazon erhöht aber die Empfindlichkeit gegenüber Sulfonylharnstoffen oder Insulin, so dass bei solchen Kombinationsbehandlungen das Hypoglykämierisiko zunimmt.

Vereinzelt sind Transaminasenerhöhungen aufgetreten. Manifeste Leberschäden, wie sie bei anderen "Glitazonen" vorgekommen sind - bei Troglitazon relativ häufig, bei Rosiglitazon in Einzelfällen -, sind bei Pioglitazon noch nicht beobachtet worden. Das Gesamtcholesterin kann ansteigen, wobei jedoch die HDL- häufiger als die LDL-Werte zunehmen.

Bei Ratten entwickelten sich in Langzeitversuchen Hyperplasien und Tumoren des Harnblasenepithels; bei anderen Tierarten konnte dies nicht reproduziert werden, so dass die Bedeutung dieses Befundes unklar ist.

11. Link in der Literaturliste!

Interaktionen: Es sind keine Interaktionen beschrieben. Ein Interaktionspotential dürfte aber bei Substanzen bestehen, welche die beiden wichtigsten abbauenden Enzyme von Pioglitazon, CYP2C8/9 und CYP3A4, hemmen oder induzieren.

Pioglitazon (Actos®) ist kassenzulässig und wird als Tabletten zu 15, 30 und 45 mg angeboten. Das Mittel ist in der Schweiz zur Behandlung des Typ-2-Diabetes zugelassen, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika oder mit Insulin. (In der EU wird die Indikation wesentlich restriktiver formuliert: das Medikament soll nur in sonst ungenügend behandelbaren Fällen in Kombination mit Metformin oder ausnahmsweise mit Sulfonylharnstoffen verwendet werden.)

Pioglitazon wird einmal pro Tag eingenommen. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 15 bis 30 mg/Tag; bei einer Monotherapie mit Pioglitazon kann, falls nötig, im Abstand von einigen Wochen bis auf 45 mg/Tag erhöht werden. Weil sich insbesondere Troglitazon als hepatotoxisch erwiesen hat, sollen unter Pioglitazon sicherheitshalber die Leberenzyme in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Bei Zeichen einer Lebererkrankung darf Pioglitazon nicht angewendet werden. In der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern und Jugendlichen ist Pioglitazon kontraindiziert.

Der Monatspreis von Pioglitazon (15 bis 45 mg/Tag) beträgt 87 bis 131 Franken. Pioglitazon ist somit marginal billiger als Rosiglitazon (Avandia®, 4 bis 8 mg/Tag), das 91 bis 156 Franken pro Monat kostet. Über die Kosten von anderen oralen Antidiabetika orientiert oben der Abschnitt zu Nateglinid.

Mögliche Vorteile und Hoffnungen, die man mit den "Gliniden" und "Glitazonen" verbindet, wurden letztes Jahr in dieser Zeitschrift in einem Gasteditorial beschrieben.

16. Diem P. pharma-kritik 1999; 21: 51-2 Volltext-Link in der Literaturliste!

Zurzeit muss bei der Anwendung dieser neuen und teuren Substanzen immer noch zu grosser Zurückhaltung geraten werden, natürlich auch, weil ihr Nutzen im Hinblick auf diabetische Spätkomplikationen nicht untersucht ist.

Sowohl die "Glinide" wie die "Glitazone" sind erst wenig mit herkömmlichen Antidiabetika verglichen worden. Schon bei Repaglinid und Rosiglitazon gewann man den Eindruck, dass "Glinide" und "Glitazone" - gemessen am HbA_1c-Wert - wohl nicht so potent sind wie Sulfonylharnstoffe oder Metformin. Was bisher zu Nateglinid und Pioglitazon dokumentiert ist, nährt solche Zweifel weiter. Insbesondere die "Glitazone" sind auch bezüglich ihres Nebenwirkungspotentials noch nicht klar definiert. Nicht klar ist auch, welche Konsequenzen sich aus den Veränderungen des Lipidprofils ergeben. Es wundert deshalb nicht, dass die Indikation für Pioglitazon in der EU bisher so stark eingeschränkt wurde. Es ist dringend nötig, dass diese neuen Antidiabetika in grossen Studien mit Sulfonylharnstoffen und Metformin verglichen werden.

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