| Unsere Zeitschrift existiert
jetzt seit 30 Jahren. Dreissig Jahre Medizingeschichte, die
im Bereich der Pharmakothe-rapie einige spektakuläre
Fortschritte gesehen haben. Medikamente, die heute selbstverständlich
zum medizinischen Alltag gehören, sind in diesen drei
Jahrzehnten neu eingeführt worden – man denke nur
an die Protonenpumpenhemmer, die ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorantagonisten
oder an die Statine.
In dieser Zeit sind aber nicht nur viele Medikamente erstmals
verfügbar geworden, ganz erstaunlich viele dieser neuen
Medikamente sind auch wieder verschwunden. In der folgenden
Übersicht wird – teilweise anhand von früheren
pharma-kritik-Texten – gezeigt, in welchem Ausmass bestimmte
Probleme voraussehbar waren bzw. welche Probleme allenfalls
nicht frühzeitig erkannt wurden. Schliesslich wird kurz
dargestellt, welche praktischen Empfehlungen sich ableiten
lassen.
Ausmass der Problematik
Die Tabelle 1 bietet eine Übersicht zu denjenigen Medikamenten,
die in unserer Zeitschrift als neue Präparate vorgestellt
worden sind, heute aber nicht mehr erhältlich sind. Dies
stellt eine vergleichsweise kleine Zahl von Medikamenten dar.
Zusätzlich gibt es einige neue Mittel, die aus dem Handel
genommen wurden, bevor sie in dieser Zeitschrift überhaupt
erwähnt worden waren. Angaben zu den wichtigsten davon
finden sich weiter unten im Text. Seit 1979 wurden allerdings
sehr viel mehr Präparate aus dem Handel genommen; dabei
handelt es sich jedoch oft um ältere Arzneimittel. Relativ
viele dieser älteren Medikamente spielten aber in der
Pharmakotherapie der letzten beiden Jahrzehnte des 20. Jahrhunderts
noch eine wichtige Rolle. In der Tabelle 2 sind deshalb alle
Medikamente berücksichtigt, die in «pharma-kritik»
entweder in einem eigenen Artikel (Synopsis) oder wenigstens
in einem eigenen Abschnitt einer Übersicht beschrieben
wurden. Zu erwähnen sind ferner Medikamente, die nicht
als Einzelsubstanzen besprochen wurden, bei denen jedoch die
entsprechende Medikamentengruppe ganz oder weitgehend verschwunden
ist.
Obsolet: toxisch oder unwirksam?
Ein beträchtlicher Teil der «verschwundenen»
Medikamente musste zurückgezogen werden, weil sich ein
ungünstiges Nutzen/Risiko-Verhältnis ergab. Dabei
ist das Spektrum unerwünschter Arzneimittelwirkungen
recht gross. Daneben gibt es aber auch einige Substanzen,
die zwar nicht viel Schaden anrichteten, aber auch keinen
überzeugenden Nutzen ergaben. Schliesslich sind Heilmittel
zu erwähnen, die durchaus sinnvoll eingesetzt werden
könnten, aber von der Herstellerfirma (meistens aus kommerziellen
Gründen) zurückgezogen wurden. Zum letzteren Aspekt
finden sich in einem früheren pharma-kritik-Text («Eine
graue Liste») mehr Angaben.(1)
Kardiovaskuläre Toxizität
Das Paradebeispiel für eine zu wenig beachtete kardiovaskuläre
Toxizität ist natürlich Rofecoxib (Vioxx®).
Dass vielleicht Probleme entstehen könnten, war schon
bekannt, als wir das Medikament initial (im August 1999) vorstellten:
«Neben den Magen-Darm-Symptomen werden nicht selten
Ödeme und erhöhter Blutdruck festgestellt.»(2)
Rund ein Jahr später wiesen wir in einer Nebenwirkungsnummer
auch schon darauf hin, dass sich die kardiovaskulären
Probleme nicht auf Rofecoxib beschränken: «Was
die Auswirkungen auf Herz, Kreislauf und Niere anbelangt,
kann nicht damit gerechnet werden, dass die COX-2-Hemmer besser
verträglich sind als die bisher gebräuchlichen Entzündungshemmer.
Die ungünstigen Auswirkungen der Entzündungshemmer
bei Hypertonie und bei Herzinsuffizienz werden wohl allgemein
zu wenig beachtet.»(3) Zurückgezogen
wurde Rofecoxib aber erst im Herbst 2004, nachdem sich in
einer neuen Studie ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkte,
Schlaganfälle und Thrombosen ergeben hatte.
Die kardiovaskuläre Toxizität ist auch der Grund,
weshalb viele Appetitzügler verschwunden sind.
Zu den ungünstigen Auswirkungen von Dexfenfluramin
(Isomeride®) informierte unser Blatt von Anfang an: «Die
schwerwiegendste Nebenwirkung ist die Entwicklung einer pulmonalem
Hypertonie. Dieses Problem trat bereits bei den Amphetaminen
auf. Bisher sind im Zusammenhang mit Dexfenfluramin mindestens
sechs Fälle beschrieben worden. Der Fall einer 30jährigen
Schweizerin, die an den Folgen der pulmonalen Hypertonie verstarb,
dokumentiert die Tragweite dieser Nebenwirkung. … Sowohl
Dexfenfluramin als auch Fenfluramin-Racemat kommen als Ursache
einer pulmonalen Hypertonie in Betracht. Von einer Anwendung,
die länger als drei Monate dauert, ist deshalb abzuraten.
Andererseits ergeben Kurzzeittherapien keinen dauerhaften
Effekt. Zu denken gibt auch die Tatsache, dass sich in der
beschriebenen Langzeitstudie rund drei Viertel des Appetitzügler-Effektes
mit einem Placebo erreichen liessen.»(4)
Tatsächlich war das durch Appetitzügler induzierte
Problem der pulmonalen Hypertonie schon viel früher bekannt.
In einer pharma-kritik-Nummer zum Thema der Appetitzügler
sind nicht weniger als 10 Substanzen erwähnt, die heute
alle verschwunden sind! Die Beurteilung lautete damals: «Nach
heutigem Wissen leisten Appetitzügler nur ausnahmsweise
einen nennenswerten Beitrag zur langfristigen Behandlung der
Adipositas. Anderseits stellen diese Medikamente ein Nebenwirkungs-Risiko
dar, das nicht vernachlässigt werden darf. … Aus
ärztlicher Sicht sind sympathomimetische Appetitzügler
im allgemeinen nicht indiziert.»(5)
Ein ähnliches Schicksal ist den Sympathomimetika widerfahren,
die zur Behandlung einer drohenden Frühgeburt
eingesetzt wurden. In einer pharma-kritik-Nummer wurden drei
Betamimetika besprochen, die als Tokolytika verwendet wurden.
Der Text weist auf die verschiedenen, recht bedeutsamen kardiovaskulären
Probleme (bei Mutter und Kind) hin, die von den Betamimetika
ausgelöst werden, nimmt jedoch nicht eindeutig Stellung
dazu, ob Vor- oder Nachteile überwiegen.(6)
Heute ist in der Schweiz keines dieser Medikamente mehr erhältlich.
Im Vergleich mit dem Oxytocin-Antagonisten Atosiban (Tractocile®)
weisen die Betamimetika deutlich mehr unerwünschte Wirkungen
auf.
Hepatotoxizität
Immer wieder müssen Medikamente wegen ihrer Hepatotoxizität
aus dem Handel gezogen werden. Das neueste Beispiel ist Ximelagatran/Melagatran
(Exanta®), das wegen des Risikos einer Leberschädigung
in den USA gar nie zugelassen worden war. Zu diesem Medikament
stand in unserem Blatt: «Schwere Leberschäden
(Anstieg der ALAT-Aktivität über das 3-fache und
des Bilirubinspiegls über das 2-fache des obersten Normwertes)
wurden unter einer mehrmonatigen Ximelagatran-Behandlung mit
einer Häufigkeit von etwa 0,5% beobachtet; in wenigen
Fällen entwickelte sich daraus ein tödliches Leberversagen.»(7)
Andere Beispiele, bei denen die Hepatotoxizität im Vordergrund
stand, sind das Antidepressivum Nefazodon (Nefadar®),
das Urikosurikum Benzbromaron (Desuric®), das Alzheimer-Medikament
Tacrin (Cognex®), das Muskelrelaxans Chlormezanon (Trancopal®)
und die pflanzlichen Kava-Präparate (z.B. Laitan®).
(Es ist aber anzumerken, dass sich noch viele andere Medikamente,
die weiterhin erhältlich sind, hepatotoxisch auswirken
können. Beispiele sind Diclofenac [Voltaren® u.a.]
und Nimesulid [Aulin® u.a.])
Gastro-intestinale Toxizität
Dass in den vergangenen 30 Jahren über ein Dutzend nicht-steroidale
Entzündungshemmer aus dem Markt genommen wurden, beruht
in erster Linie auf der gastro-intestinalen Toxizität
dieser Wirkstoffe. Zu Isoxicam (Pacyl®) lautete
der pharma-kritik-Text z.B. folgendermassen: «Im
Vordergrund stehen die gastro-intestinalen Beschwerden. Bei
10 bis 20% der Isoxicam-behandelten Patienten treten Bauchschmerzen,
Brechreiz, Erbrechen, Sodbrennen oder Durchfall auf. Nach
Angaben der Herstellerfirma beträgt die Ulkusinzidenz
aber nur 0,5%.»(8) Aus heutiger
Sicht ist bemerkenswert, dass die Arzneimittelbehörden
im Jahr 1984 ein Medikament für akzeptabel ansahen, das
bei einer von 200 behandelten Personen ein klinisch manifestes
Magenulkus verursacht. Ebenfalls 1984 bezeichnete die schweizerische
Behörde das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Phenylbutazon
(Butazolidin®) und Oxyphenbutazon (Tanderil®) als
«medizinisch vertretbar», obwohl diese Medikamente
zur selben Zeit in Norwegen bereits verboten waren.
Eine ungewöhnliche Nebenwirkung wurde mit einer Retardform
von Indometacin (Indosmos®) beobachtet. Dieses
Präparat zeichnete sich durch eine spezielle Galenik
aus: aus einer Kapsel (einem «gastro-intestinalen therapeutischen
System») wurde der Wirkstoff durch eine winzige Öffnung
im Darm freigesetzt. Diese Arzneimittelform musste nach wenigen
Monaten aus dem Markt genommen werden, da sie zu Darmperforationen
mit Peritonitis führen konnte.
Aber auch andere Medikamente können den Magen-Darmtrakt
schädigen. So ist es nicht verwunderlich, dass Ampicillin/Sulbactam
(Unacid®) schon lange wieder verschwunden ist. Seine orale
Form (Sultamicillin) verursachte sehr häufig Durchfall.
Unser Text lautete: «In einer Studie trat dieses
Problem bei 14 von 18 Kindern auf; aber auch in Studien bei
Erwachsenen ergab sich eine Durchfall-Inzidenz von mehr als
10%. … Zusammenfassend lässt sich feststellen,
dass der Nachweis eines akzeptablen Nutzen/Risiko-Verhältnisses
für das orale Präparat noch aussteht.»(9)
Hautprobleme
Medikamente verursachen häufig kutane Nebenwirkungen.
Da es sich vergleichsweise selten um sehr gefährliche
Reaktionen handelt, führen diese jedoch nur vereinzelt
zum Rückzug eines Medikamentes. Bei den nicht-steroidalen
Entzündungshemmern ist dies jedoch häufiger der
Fall. So haben sicher die schweren Reaktionen, die unter Valdecoxib
(Bextra®) beobachtet wurden, zum Untergang dieses Medikamentes
beigetragen. Wir hatten in unserer Zeitschrift schon im Februar
2004 vor diesen Problemen gewarnt: «Unter Valdecoxib
sind wiederholt gefährliche oder gar lebensbedrohliche
Hautreaktionen aufgetreten. Beobachtet wurden Fälle von
Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und
Erythema multiforme sowie andere allergische Hautreaktionen.
… Es ist darum wichtig, dass Valdecoxib sofort abgesetzt
wird, wenn Hautausschläge oder andere Zeichen einer Überempfindlichkeit
auftreten.»(10) Das Medikament
wurde erst im April 2005 zurückgezogen.
Ein anderer, besonders hauttoxischer Entzündungshemmer
war Benoxaprofen (Oraflex®). Von dieser Substanz,
die in anderen Ländern rund zwei Jahre lang verkauft
wurde, blieb die Schweiz glücklicherweise verschont (weshalb
wir auch nie dazu geschrieben haben). Benoxaprofen führte
häufig zu einer Photosensibilisierung, aber noch zu weiteren
Problemen (Onycholyse, multiple subepidermale Zysten, Hypertrichose
usw.) – etwa die Hälfte aller Behandelten waren
betroffen. Wie in anderen Fällen beteuerte die Herstellerfirma,
der (erzwungene) Rückzug des Medikamentes beruhe auf
einer Hysterie und sei nicht gerechtfertigt, da das Mittel
«bei sachgerechter Anwendung» gut verträglich
sei!
Mehrere Systeme betroffen
Wer kann sich noch an Zimelidin (Normud®) erinnern?
Dieser Vorläufer der heute so beliebten Serotonin-Wiederaufnahmehemmer,
eingeführt in den frühen 1980er-Jahren, hatte viele
Nachteile: «Unter Zimelidin wurden häufiger
Schlaflosigkeit, Diarrhoe, Nausea und Appetitlosigkeit als
unter Amitriptylin und Maprotilin beobachtet. … Zimelidin
führte in den vorliegenden Studien zu einer leichten
Abnahme der Herzfrequenz und des Blutdrucks sowie zu einer
Verlängerung der QT-Zeit …»(11)
Unvorteilhaft fiel auch die Nutzen/Schaden-Bilanz des Vorgängers
von Clopidogrel (Plavix®) aus. Ticlopidin (Ticlid®)
war mit multiplen Problemen behaftet, die wir folgendermassen
beschrieben: «Bei 50 bis 60% der mit Ticlopidin
Behandelten treten unerwünschte Wirkungen auf. Am häufigsten
sind gastrointestinale Nebenwirkungen (hauptsächlich
Durchfall, aber auch Bauchkrämpfe, Übelkeit und
Erbrechen). Weiter werden allergische Hautreaktionen und leichte
Blutungskomplikationen beobachtet. … Als schwerwiegendste
Nebenwirkung treten bei 2 bis 3% Neutropenien auf; etwa ein
Drittel bis die Hälfte davon sind schwere Neutropenien
(weniger als 450 Neutrophile/mm3).»(12)
Fleroxacin (Quinodis®), ein Chinolon-Antibiotikum,
verursachte ebenfalls Probleme in verschiedenen Bereichen;
Zitat: «Im Vordergrund stehen die zentralnervösen
Störungen. Etwa 10% der Behandelten klagen über
Schlaflosigkeit, Unruhe, Schwindel, Kopfschmerzen oder Alpträume.
Häufig beschrieben werden auch gastrointestinale Symptome
wie Nausea, Erbrechen, Magenschmerzen und Blähungen.
Seltener sind Hautreaktionen, z.B. Pruritus und Photosensibilisierung.
Insbesondere am ZNS und gastrointestinal hat Fle-roxacin in
den meisten Studien mindestens doppelt so viele Nebenwirkungen
verursacht wie die Vergleichssubstanz. … Sein Hauptvorteil
beruht auf der langen Plasmahalbwertszeit, so dass es nur
einmal täglich verabreicht werden muss. Dieser Vorteil
muss leider mit einer deutlich erhöhten Inzidenz von
unerwünschten Wirkungen erkauft werden … Der Vergleich
mit anderen Antibiotika fällt deshalb gesamthaft zu Ungunsten
von Fleroxacin aus.»(13)
Die praktische Bedeutung der Antiarrhythmika der Klasse
I (sogen. Natriumantagonisten) hat nicht vergebens stark
abgenommen. Viele dieser Substanzen sind vom Markt verschwunden.
Sie haben nicht nur ein arrhythmogenes Potential, sondern
verursachen häufig noch weitere Probleme, wie wir sie
z.B. für Mexiletin (Mexitil®) beschrieben
haben: «Bei der intravenösen Verabreichung
treten oft Brechreiz, Erbrechen, Blutdruckabfall, Bradykardie,
Vorhofflimmern und Konfusion auf. … Zentralnervöse
Symptome (Handtremor, Nystagmus, Benommenheit) sind bei oraler
Mexiletin-Verabreichung nicht selten.»(14)
Zu Tocainid (Xylotocan®) lautete die Beurteilung: «Zusammenfassend
ist festzuhalten, dass für Tocainid – wie für
andere Antiarrhythmika – der Nachweis einer Reduktion
der kardialen Mortalität nicht erbracht ist. …
Die Hoffnung, mit Tocainid ein oral anwendbares, Lidocainähnliches
Antiarrhythmikum mit einem überlegenen Nutzen-Risiko-Verhältnis
gefunden zu haben, hat sich nicht bestätigt.»(15)
Sowohl Mexiletin als auch Tocainid sind heute verschwunden.
Interaktions-Probleme
Eine ganze Reihe von vielbeachteten Rückzügen betrifft
Medikamente, die in Kombination mit anderen Mitteln zu gefährlichen
Problemen führen können. Von allen Medikamenten,
die in unserem Buch über «100 wichtige Medikamente»
vorgekommen sind, ist das Antihistaminikum Terfenadin
(Teldane®) das einzige, das später zurückgezogen
werden musste. Dabei ging es um schwerwiegende, zum Teil tödliche
Komplikationen, die in der Regel (aber nicht ganz immer) auf
einer Hemmung des Terfenadin-Metabolismus beruhten, was eine
Verlängerung des QT-Intervalls zur Folge hatte.
Die gleiche Komplikation ist auch der Grund, weshalb Astemizol
(Hismanal®) und Cisaprid (Prepulsid®) verschwunden
sind.
Cerivastatin (Lipobay®) musste zurückgezogen werden,
weil es weit häufiger als andere Statine zu einer Rhabdomyolyse
mit teilweise tödlichen Folgen führte. Diese Interaktion
wurde am häufigsten bei gleichzeitiger Verabreichung
von Cerivastatin mit Gemfibrozil (Gevilon®) beobachtet.
(Gemfibrozil ist nach wie vor erhältlich.)
Bei der Interaktion eines anderen Statins, Simvastatin (Zocor®
u.a.), mit einem neuen Kalziumantagonisten – Mibefradil
(Posicor®) – kam nicht das Statin zu Fall, sondern
der blutdrucksenkende Kalziumantagonist. Dies erklärt
sich durch das vielfältige Interaktionspotential von
Mibefradil, vor dem wir gleich von Anfang an gewarnt hatten:
«Mibefradil ist ein kompetitiver Hemmer der Zytochrome
CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Besonders CYP3A4 ist ein Enzym,
das für die Biotransformation zahlreicher Medikamente
verantwortlich ist. Möglicherweise gefährliche Interaktionen
ergeben sich aus der gleichzeitigen Verabreichung von Mibefradil
mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Cic-losporin (Sandimmun®),
Tacrolimus (Prograf®), Chinidin (z.B. Kinidin-Duriles®)
sowie mit Statinen (HMGCoA-Reduktasehemmern). Bereits ist
über mehrere Fälle von Rhabdomyolyse nach Hinzufügen
von Mibefradil zu einer Behandlung mit Simvastatin berichtet
worden. … Die Hemmung von CYP2D6 kann für den Anstieg
der Plasmaspiegel verschiedener Antiarrhythmika sowie einzelner
Betablocker und trizyklischer Antidepressiva verantwortlich
sein. Besonders die Interaktion mit Betablockern, die ebenfalls
bradykardisierend wirken, ist problematisch. In mehreren Fällen
ist eine gefährliche Verlangsamung der Herzfrequenz beobachtet
worden. In den USA wird deshalb von einer Verab-reichung von
Mibefradil an ältere Leute abgeraten, sofern sie mit
Betablockern behandelt werden und ihre Herzfrequenz unter
55 liegt.»(16) Bemerkenswert
ist hier, dass seither mehrere der genannten interagierenden
Wirkstoffe (z.B. Terfenadin) ebenfalls verschwunden sind.
Heute ist in der Schweiz auch kein Chinidin-Präparat
mehr erhältlich.
Schlussfolgerungen
Aus den dargestellten Beispielen lassen sich mühelos
drei einfache Schlussfolgerungen ableiten:
1. Wenn ein Medikament neu eingeführt wird, ist sein
Nutzen/Risiko-Profil ungenügend bekannt, weshalb auch
sein therapeutischer Stellenwert zunächst nicht bestimmt
werden kann. Deshalb ist bei allen neuen Medikamenten ein
äusserst zurückhaltender Einsatz zu empfehlen.
2. Lassen sich früher oder später «Signale»
von bedeutsamen unerwünschten Wirkungen beobachten, so
sind diese besonders zu überwachen. Zugleich spricht
dies für eine noch zurückhaltendere Anwendung.
3. Unabhängige Informationsquellen haben im Zusammenhang
mit unerwünschten Wirkungen einen unschätzbaren
Wert. Weder die Herstellerfirmen noch die Behörden weisen
frühzeitig auf mögliche Probleme hin.
pharma-kritik-Zitate
1 pharma-kritik
2005; 27: 47-8
2 pharma-kritik
1999; 21: 3-4
3 pharma-kritik
2000; 22: 16
4 pharma-kritik 1993; 15: 9-10
5 pharma-kritik 1982; 4: 45-8
6 pharma-kritik 1983; 5: 33-6
7 pharma-kritik
2005; 27: 1-2
8 pharma-kritik 1984; 6: 87-8
9 pharma-kritik
1989; 11: 9-11
10 pharma-kritik
2004; 26:1-3
11 pharma-kritik 1982; 4: 55-6
12 pharma-kritik 1993; 15: 41-3
13 pharma-kritik 1993; 15: 13-4
14 pharma-kritik 1979; 1: 31
15 pharma-kritik 1986; 8: 55-6
16 pharma-kritik
1997; 19: 25-7
Etzel Gysling
|
