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Therapie von Hautmykosen
R. Majstorovic
Manuskript durchgesehen von P. Itin, G. Müllner & Ch. Oswald

(pharma-kritik Jahrgang 17, Nr.19)
Diese Nummer wurde am 22. Juni 1996 redaktionell abgeschlossen

Einführung

In den rund zehn Jahren, seit pharma-kritik eine Übersicht zur Behandlung der Hautmykosen veröffentlicht hat, ist es zu einem bedeutsamen Wandel der Therapie gekommen. Am klinischen Bild der Pilzerkrankungen der Haut hat sich jedoch kaum etwas geändert. Im Zusammenhang mit AIDS oder bei immunsupprimierten Personen werden allerdings vermehrt ungewöhnlich ausgedehnte Formen beobachtet. Hautmykosen gehören zu den häufigsten Infektionskrankheiten des Menschen. Neben der kosmetischen Beeinträchtigung verursachen sie Juckreiz, manchmal auch Schmerzen; sie sind auch nicht selten Eintrittspforten für schwere bakterielle Infekte. Irreversible Alopezien infolge von Hautmykosen sind dagegen selten.
Als Erreger von Dermatomykosen kommen Dermatophyten (Fadenpilze) der Trichophyton-, Epidermophyton- und Microsporum- Arten, Hefen und Opportunisten wie Schimmelpilze und Aspergillen in Frage. Nach wie vor gilt, dass Hautmykosen grundsätzlich nur spezifisch behandelt werden sollen, wenn ein adäquater Pilznachweis vorliegt. Dafür genügt in vielen Fällen der mikroskopische Nachweis von Pilzfäden mit Septierungen, Verzweigungen und parallelen Zellwänden. Ob vor einer längeren systemischen Therapie ein kultureller Pilz- Nachweis erfolgen soll, wird nicht einheitlich beurteilt.1
Im folgenden wird zunächst eine Übersicht zu den heute am häufigsten verwendeten lokal und systemisch anwendbaren Antimykotika angeboten. Zwei Medikamenten, die bisher in dieser Zeitschrift nicht ausführlicher besprochen worden sind - Amorolfin und Itraconazol -, sind spezielle Abschnitte gewidmet. Einzelheiten zu anderen Antimykotika finden sich in früheren Artikeln.2,3 Abschliessend folgen Empfehlungen zum praktischen Vorgehen

Azole
Man unterscheidet Imidazole, die fast nur lokal verwendet werden, und Triazole, die sowohl lokal als auch systemisch verabreicht werden. (Terconazol [Gyno-Terazol®] wird ausschliesslich zur Behandlung vulvovaginaler Mykosen empfohlen.) In Tabelle 1 sind die für eine Lokaltherapie geeigneten Präparate zusammengestellt. Azole sind gegen Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze sowie gegen Gram-positive Bakterien wirksam. Sie binden sich an das Zytochrom-P-450-System der Pilze und hemmen so deren Ergosterolsynthese, was zu Defekten in der Zellmembran führt. Da sie sich auch an die menschlichen (hepatischen) Zytochrome binden, sind systemisch verabreichte Azole eine wichtige Ursache von Arzneimittel-Interaktionen (siehe unten).
In der Dermatologie spielen vor allem die lokal anwendbaren Imidazole eine Rolle, da sie sich gut zur Behandlung der häufigen interdigitalen Tinea pedis eignen. Auch Ketoconazol (Nizoral®) wird heute vorwiegend lokal appliziert, insbesondere als Shampoo und Crème bei seborrhoischer Dermatitis. Für die systemische Therapie ist Ketoconazol heute weitgehend von besser verträglichen Substanzen abgelöst worden. Fluconazol (Diflucan®) hat bisher für die Behandlung oberflächlicher Fadenpilzerkrankungen wenig Bedeutung erlangt. Dieses Medikament ist dagegen bei Schleimhautkandidosen hochwirksam und gelangt z.B. bei immungeschwächten Personen (bei denen das gleiche Medikament vor allem für Systemmykosen wichtig ist) zum Einsatz. Itraconazol (Sporanox®) ist dagegen auch bei Haut- und Nagelmykosen dokumentiert, welche durch Faden- oder Hefepilze verursacht werden.

Tabelle 1: Für die dermatologische Lokaltherapie geeignete Imidazol-Präparate
Medikamente Markennamen Verfügbare galenische Formen
Clotrimazol Canesten
Clocim
Cutistad
Eurosan
Fungotox
Gromazol
Imazol		 Crème, Pumpspray
Crème, Spraylösung
Crème, Pumpspray, Puder
Crème
Crème
Crème, Pumpspray
Crème, Crèmepaste
Econazol Pevaryl Crème, Puder, Spray, Hautmilch, Lipogel, Lösung,Paste, Shampoo
Fenticonazol Mycodermil Crème, Puder, Lösung
Isoconazol Travogen Crème
Ketoconazol Nizoral Crème, Shampoo
Miconazol Daktar
Daktarin		 Hautgel
Crème, Lotion, Puder, Tinktur
Omoconazol Azameno Crème
Oxiconazol Myfungar
Oceral		 Crème, Lösung, Spray, Puder
Crème, Lösung, Puder
Tioconazol Trosyd Crème, Crème forte, Lotion, Spray, Nagellösung

Itraconazol
Itraconazol wird heute in erster Linie zur Behandlung von Haut- und Nagelmykosen sowie bei grossflächigen Dermatomykosen und bei Tinea lamellosa sicca verwendet. Ausserdem eignet es sich bei Kandidosen des Mund/Rachen- sowie des Vulvovaginalbereichs. Es handelt sich um ein Triazol mit einem sehr breiten antimykotischen Spektrum,4,5 das auch bei Aspergillose, Histoplasmose, Sporotrichose, Parakokzidioidomykose, Chromomykose und Blastomykose in Betracht gezogen werden kann.
Die Pharmakokinetik von Itraconazol zeichnet sich durch mehrere Besonderheiten aus: Das Medikament wird gastrointestinal wesentlich besser resorbiert, wenn es mit oder unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen wird. Seine Plasmahalbwertszeit beträgt ein bis zwei Tage; bei der Verabreichung von 200 mg täglich wird erst nach etwa drei Wochen ein Fliessgleichgewicht des Plasmaspiegels erreicht. Im Gewebe können oft weit höhere Spiegel als im Plasma nachgewiesen werden. In Finger- und Zehennägeln finden sich noch sechs Monate nach einer Itraconazolbehandlung therapeutische Konzentrationen.6 Itraconazol gelangt praktisch nicht in den zerebrospinalen Liquor. Das Medikament wird in der Leber vorwiegend durch das Zytochrom P450 3A4 metabolisiert; die meisten Metaboliten sind inaktiv. Die Ausscheidung erfolgt über den Stuhl und den Urin.
In klinische Studienist gezeigt worden, dass orales Itraconazol in einer Dosis von 100 mg/Tag bei Hautmykosen (verschiedenen Tinea-Formen) ähnlich wirksam ist wie Griseofulvin (Fulcin®), 500 mg/Tag).7 Im Vergleich mit Terbinafin (Lamisil®, 250 mg/Tag) dagegen erreicht Itraconazol bei Dermatophytosen nicht immer gleich gute Resultate.8,9
Bei Nagelmykosen ist Itraconazol in verschiedenen Studien während drei Monaten in einer Dosis von 200 mg/Tag gegeben worden. Die mit diesem Verfahren erreichten Resultate sind recht unterschiedlich: in einzelnen Studien ergab sich eine hohe Erfolgsrate (Heilung in 70 bis 80%),10 in anderen wurden nur wenige geheilt.11 Auch mit einer intermittierenden Behandlung (dreimal je 1 Woche Behandlung mit 400 mg/Tag, jeweils im Abstand von einem Monat) können bei Finger- oder Zehennagelmykosen Heilungsraten von 70 bis 80% erreicht werden.12 Eine grosse, 12 Wochen dauernde Doppelblindstudie, in der Itraconazol (200 mg/Tag) bei Zehennagelmykose mit Terbinafin (250 mg/Tag) verglichen wurde, ergab jedoch für Itraconazol nur eine Heilungsrate von 63%, während mit Terbinafin in 81% eine Heilung erreicht wurde.13
Bei vulvovaginaler Kandidose hat sich Itraconazol in einer Dosis von 400 mg (gegeben innerhalb von 24 Stunden) als ähnlich wirksam erwiesen wie eine lokale (vaginale) Behandlung mit einem Imidazol. Itraconazol kann auch bei chronischer mukokutaner Kandidose wirksam sein.
Zur Wirksamkeit von Itraconazol bei systemischen Mykosen sind zahlreiche Berichte zu Einzelfällen oder kleinen Serien veröffentlicht worden. Das Medikament ist von der FDA namentlich zur Behandlung der Aspergillose, der Blastomykose und der Histoplasmose zugelassen.
Unerwünschte Wirkungen: Itraconazol verursacht gelegentlich Brechreiz und Bauchbeschwerden, Kopfschmerzen, Schwindel oder Müdigkeit. Auch ein allergisches Exanthem oder ein Ödem kann auftreten. Über Einzelfälle von Hepatitis, Hypokaliämie, Gynäkomastie und Impotenz ist berichtet worden. In der Schwangerschaft ist Itraconazol kontraindiziert.
Interaktionen infolge der Einwirkung auf das Zytochrom P450 3A4 sind nicht selten. Die wichtigsten dieser Interaktionen sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Einzelne davon, z.B. Herzrhythmusstörungen (Torsades de pointes) bei gleichzeitiger Verabreichung von Itraconazol und Terfenadin (Teldane®) können lebensgefährlich sein.
In der Schweiz ist Itraconazol unter dem Namen Sporanox® als Kapseln zu 100 mg erhältlich. Die Dosierung beträgt in der Regel 100 mg (bei Nagelmykosen 200 mg) täglich; die Behandlungsdauer ist von der Art der Mykose abhängig.

Tabelle 2: Wichtige Interaktionen von Itraconazol (Auswahl)
  1. Haupteffekt der Interaktion = erhöhte Wirkung eines anderen, gleichzeitig verabreichten Medikamentes infolge der Enzymhemmung durch Itraconazol:
    • Einzelne Histamin-H1-Rezeptorantagonisten: Astemizol (Hismanal®), Terfenadin (Teldane®)
    • Einzelne Benzodiazepine: Midazolam (Dormicum®), Triazolam (Halcion®)
    • Gastroinestinales Prokinetikum: Cisaprid (Prepulsid®)
    • Kardiovaskulär aktive Medikamente: Chinidin, Digoxin, einzelne Dihydropyridine wie Felodipin (Munobal®, Plendil®) oder Nifedipin (Adalat® u.a.)
    • Immunsuppressiva wie Ciclosporin (Sandimmun®)
    • Orale Antikoagulantien
    • Orale Antidiabetika
  2. Haupteffekt der Interaktion = reduzierte Wirkung von Itraconazol
    • Enzyminduktoren wie Carbamazepin (Tegretol® u.a.), Phenytoin (Epanutin® u.a.), Rifampicin (Rimactan® u.a.)
    • Säurehemmende Mittel (Antazida und H2-Rezeptorenblocker)
    • Didanosin (Videx®, da es ein Antazidum enthält)

Nummer 19 (Therapie von Hautmykosen)

Literatur
  1. Anon. Treatment of superficial fungal infections, in: Workshop 1996/1, Stockholm: Läkemedelsverket (Sweden) & Statens Legemidddelkontroll (Norway), 1995: 7-25
  2. Käsemodel U. pharma-kritik 1989; 11: 69-71
  3. Gysling E. pharma-kritik 1992; 14: 39-40
  4. Haria M et al. Drugs 1996; 51: 585-620
  5. Como JA, Dismukes WE. N Engl J Med 1994; 330: 263-72
  6. Willemsen M et al. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 731-5
  7. Lachapelle JM et al. Dermatology 1992; 184: 45-50
  8. Hay RJ et al. Br J Dermatol 1995; 132: 604-8
  9. De Kayser P et al. Br J Dermatol 1994; 130 (Suppl 43): 22-5
  10. Haneke E et al. Eur J Dermatol 1996; 6: 7-10
  11. Anon. Med Letter Drug Ther 1996; 38: 5-6
  12. De Doncker P et al. Arch Dermatol 1996; 132: 34-41
  13. Bräutigam M et al. Br Med J 1995; 311: 919-22
  14. Hofmann H et al. Arch Dermatol 1995; 131: 919-22
  15. Faergemann J et al. J Am Acad Dermatol 1995; 32:750-3
  16. Jones TC. Br J Dermatol 1995; 132: 683-9
  17. Evans EG. Br J Dermatol 1994; 130 (Suppl 43): 12-4
  18. Haria M, Bryson HM. Drugs 1995; 49: 103-20
  19. Nolting S et al. Clin Exp Dermatol 1992; 17 (Suppl 1): 56-60
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Autorin und Reviewer dieser Ausgabe:
Dr. Renata Majstorovic, Kantonale Psychiatrische Klinik St. Pirminsberg, CH-7312 Pfäfers

PD Dr. P. Itin, Dermatologische Universitätsklinik, Kantonsspital, CH-4031 Basel
Dr. G. Müllner, Murbacherstr. 35, CH-6003 Luzern
Dr. Christine Oswald, Nordstr. 292, CH-8037 Zürich

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