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| Sildenafil | Antikoagulation in der Schwangerschaft |
(pharma-kritik Jahrgang 19, Nr.19)
Diese Nummer wurde am 31. Juli 1998 redaktionell abgeschlossen.
Sildenafil (Viagra®), ein Phosphodiesterasehemmer, wird zur oralen Behandlung der erektilen Dysfunktion empfohlen.
Chemie/Pharmakologie
Sildenafil ist ein Piperazinderivat, das in Form des Citrats verabreicht wird.
Dieses Medikament kann die physiologische Reaktion auf sexuelle Reize verstärken.
Die Erektion des Penis wird folgendermassen ausgelöst: Wenn bei sexueller Erregung
von den Nervenendigungen und Endothelzellen Stickstoffmonoxid (NO) freigesetzt
wird, so bindet sich dieses an Rezeptoren der glatten Muskulatur der Corpora
cavernosa. Dies führt zur Bildung von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP)
und zur Relaxation der glatten Muskulatur, worauf mehr Blut in die Corpora cavernosa
einströmt. Dieser Prozess wird durch Einwirkung der Phosphodiesterase Typ V
(welche cGMP zu GMP konvertiert) rückgängig gemacht.
Sildenafil hemmt die Phosphodiesterase Typ V, die sich auch in der
glatten Gefässmuskulatur findet. Ausserdem hat Sildenafil eine Hemmwirkung
auf den Typ VI der Phosphodiesterase, die für die Lichtübertragung in der Netzhaut
von Bedeutung ist. Andere Phos-phodiesterasen, z.B. der Typ III, der an der
kardialen Kontraktilität beteiligt ist, werden dagegen kaum beeinflusst.
Pharmakokinetik
Nach oraler Einnahme wird Sildenafil rasch resorbiert. Wenn es auf den nüchternen
Magen genommen wird, erreicht es durchschnittlich innerhalb einer Stunde maximale
Plasmaspiegel. Wird das Medikament mit einer fettreichen Mahlzeit zusammen eingenommen,
so dauert es etwa eine Stunde länger, bis maximale Spiegel erreicht sind; gegenüber
der Nüchterneinnahme sind die maximalen Plasmakonzentrationen dann etwa 30%
niedriger.1 Die Bioverfügbarkeit
beträgt etwa 40%. Sildenafil wird in der Leber durch Zytochrome metabolisiert.
Dabei ist CYP 3A4 am wichtigsten, CYP 2C9 von geringerer Bedeutung. Die Demethylierung
führt zu einem Metaboliten, der pharmakologisch ähnlich wirkt, aber weniger
aktiv ist. Sildenafil und sein Hauptmetabolit haben eine terminale Plasmahalbwertszeit
von etwa 4 Stunden.
Bei Männern über 65 sowie bei solchen mit eingeschränkter Nieren-oder Leberfunktion
ist die Clearance der Substanz herabgesetzt. Etwa 80% der Substanz findet sich
in metabolisierter Form im Stuhl, etwa 13% im Urin.
Klinische Studien
In verschiedenen Studien haben schon mehr als 3700 Männer im Alter von 19 bis
87 Jahren Sildenafil eingenommen.2 Mehrere Hundert Patienten
erhielten das Präparat während mehr als einem Jahr. Bisher wurden jedoch nur
die Resultate von wenigen Studien in den Einzelheiten veröffentlicht:
In einer multizentrischen Doppelblindstudie mit fixen Dosen erhielten
532 Männer mit einer erektilen Dysfunktion organischer oder psychogener Ursache
jeweils eine Stunde vor Geschlechtsverkehr Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100
mg) oder Placebo. Die Beurteilung der Wirkung erfolgte anhand des «International
Index of Erectile Function»; viele Männer hatten vor der Behandlung partielle
Erektionen. Während der Studiendauer von 24 Wochen waren alle Sildenafildosen
wirksamer als Placebo und verbesserten die erektile Funktion signifikant. Die
Wirkung setzte jeweils nach etwa einer halben Stunde ein und konnte bis zu vier
Stunden andauern. Nach Einnahme von 50 oder 100 mg Sildenafil waren 80 bzw.
85% der Männer in der Lage, einen normalen Geschlechtsverkehr zu vollziehen,
nach Einnahme von Placebo waren es nur 50%.3
In einer weiteren 12wöchigen Doppelblindstudie nahmen 329 Männer Sildenafil in individuell titrierten Dosen oder Placebo. Die Dosis konnte hier je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit angepasst werden; am Ende der Studie nahmen die meisten Männer (74%) der Sildenafilgruppe jeweils 100 mg. In dieser Studie waren mit Placebo nur 22% der Männer zu einem normalen Geschlechtsverkehr fähig, dagegen 69% der aktiv Behandelten. Es zeigten sich keine grossen Unterschiede zwischen den Männern mit ausschliesslich organisch bedingter erektiler Dysfunktion (knapp 60%) und solchen, deren Störung teilweise oder vollständig psychogen bedingt war. Das Medikament beeinflusste die Libido nicht.3
In einer kleinen Crossoverstudie wurde bei 12 Patienten im Alter von
36 bis 63 Jahren die Dauer einer durch visuelle Stimulierung ausgelösten Erektion
nach Einnahme von Sildenafil (10 bis 50 mg) und Placebo mittels Plethysmographie
gemessen. Sildenafil führte zu einer dosisabhängigen Verlängerung der Erektion.
Nach Placebo betrug die Dauer 1 Minute, nach 50 mg Sildenafil 11 Minuten. In
einer zweiten Phase erhielten die gleichen Männer während je einer Woche täglich
25 mg Sildenafil oder Placebo. Unter Sildenafil hatten die Männer signifikant
mehr Erektionen.4
Gemäss Angaben der Herstellerfirma ist Sildenafil bei Männern mit den verschiedensten
Ursachen erektiler Dysfunktion (Diabetes mellitus,nach Rückenmarksverletzungen,
nach Prostatektomie u.a.) wirksam.5
Unerwünschte Wirkungen
In den bisher durchgeführten kontrollierten Studien waren nach offiziellen Angaben
die folgenden Symptome häufiger als unter Placebo (in Klammern die Prozentzahl
der Betroffenen): Kopfschmerzen (16%), Hitzewallungen (10%), Dyspepsie
(7%), verstopfte Nase (4%), Sehstörungen (3%). Auch Harnwegsinfekte, Durchfall,
Schwindel und Hautausschläge waren bei den mit Sildenafil Behandelten häufiger.
Die Dosis von 100 mg verursachte in der erwähnten Studie mit fixen Dosen
bei 30% der Behandelten Kopfschmerzen, bei 20% Hitzewallungen («Flush») und
bei 16% Dyspepsie. Diese Dosis hatte auch eine signifikante blutdrucksenkende
Wirkung; die maximale Senkung im Stehen lag im Bereich von 8,4 mm Hg (systolisch)
und 5,5 mm Hg (diastolisch).
Amerikanische Augenärzte weisen auf das hohe Risiko von Sehstörungen
hin, das bei hohen und zu hohen Sildenafildosen besteht. Nach Einnahme von 100
mg sollen etwa 10% der Behandelten «blau» sehen, bei Überdosierung wären es
gar 50%. Es ist unklar, ob diese Wirkung auf die Retina langfristig deletäre
Folgen für die Photorezeptorzellen haben könnte.6
In der offiziellen Produkteinformation findet sich ausserdem eine lange Liste von über 100 Symptomen und Zuständen, für welche ein Kausalzusammenhang mit dem Medikament «nicht sicher» ist; die Liste ist deshalb sehr wenig aussagekräftig.
Von grösserer Bedeutung sind die seit Ende März (dem Zeitpunkt der Markteinführung
in den USA) bis Juni 1998 der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA gemeldeten
77 Todesfälle im Zusammenhang mit der Einnahme von Sildenafil. Obwohl
die Behörde in ihrer neuesten Meldung einschränkt, dass nicht alle Berichte
zuverlässig seien und zum Teil Ausländer betreffen (!), bleiben für die FDA
etwa die Hälfte dieser Todesfälle als möglicherweise Sildenafil-bedingt.7
In den meisten Fällen handelte es sich um Patienten über 60, die an Diabetes,
koronarer Herzkrankheit, Rhythmusstörungen oder Hypertonie litten. Mehr als
die Hälfte starb an kardialen Ereignissen (Infarkt, Herzstillstand). Etwa ein
Drittel der betroffenen Männer starb bei oder kurz nach Geschlechtsverkehr.
Nur bei sechs Männern konnte die Einnahme von Nitraten (die unter Sildenafil
kontraindiziert sind, siehe unten) eruiert werden.7
Interaktionen
In vitro kann eine Hemmwirkung von Sildenafil auf mehrere Zytochrome nachgewiesen
werden. Bei Patienten, die Nitroglycerin oder andere NO-Donatoren wie
Isosorbiddinitrat (z.B. Sorbidilat®), Isosorbidmononitrat
(z.B. Corangin®) oder Molsidomin (z.B. Corvaton®)
einnehmen, kann Sildenafil zu einem brüsken und massiven Blutdruckabfall führen.
In Anbetracht dieser möglicherweise deletären Auswirkung ist die Verabreichung
von Sildenafil bei Personen, die kurz- oder langwirkende Nitrate oder nitratähnliche
Medikamente einnehmen, kontraindiziert. Die Herstellerfirma hat in diesem
Zusammenhang den amerikanischen Notfallärzten ein Schreiben zukommen lassen,
das spezifisch vor den Gefahren einer Verabreichung von Nitraten warnt, wenn
jemand Sildenafil genommen hat. Eine vorübergehende, aber deutliche Blutdrucksenkung
ist auch in Kombination mit Antihypertensiva zu erwarten. Dazu hält der Hersteller
jedoch fest, es hätte sich «kein Unterschied des Nebenwirkungsprofils» bei Patienten
gefunden, die Sildenafil mit oder ohne gleichzeitige antihypertensive
Therapie genommen hätten.
Medikamente, die wie Cimetidin (z.B. Tagamet®),
Erythromycin (z.B. Erythrocin®) oder Ketoconazol (Nizoral®) das Zytochrom CYP
3A4 hemmen, führen zu einem Anstieg der Sildenafil-Plasmaspiegel.
Dosierung/Verabreichung/Kosten
Sildenafil (Viagra®) ist als Tabletten zu 25,
50 und 100 mg erhältlich. Das Präparat ist nicht kassenzulässig. Die Hersteller
empfehlen, das Medikament nicht mehr als einmal täglich, etwa eine Stunde vor
geplantem Geschlechtsverkehr, einzunehmen. Als Standarddosis gelten 50 mg, je
nach Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 25 mg gesenkt oder auf
100 mg erhöht werden. Ältere Männer und solche mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
sollten initial nicht mehr als 25 mg nehmen. Die Hersteller raten bei Männern,
die an schweren kardiovaskulären Leiden erkrankt sind und kurz nach Infarkten
oder Hirnschlägen zu «besonderer Vorsicht». Mit Nitraten behandelte Patienten
dürfen kein Sildenafil nehmen, siehe oben (Interaktionen). Das Medikament ist
für Frauen nicht indiziert. Der Preis einer Sildenafil-Dosis liegt zwischen
CHF 15.- (25 mg-Dosis aus einer 12er Packung) und CHF 23.10 (100 mg-Dosis aus
einer 4er Packung).
Kommentar
Die Schweiz ist nach den USA mit Costa Rica und Thailand zusammen eines der
ersten Länder, in denen Sildenafil offiziell zugelassen ist. (Dass es schon
vorher mehr oder weniger illegal verkauft wurde, steht auf einem anderen Blatt.)
Man muss sich wirklich fragen, ob die hastige Zulassung im Interesse der von
einer erektilen Dysfunktion betroffenen Männer liegt. Nicht etwa, dass ich diesen
Patienten grundsätzlich medikamentös vermittelte sexuelle Freuden missgönnen
würde. Es ist aber nicht zu vermeiden, dass ein Medikament wie Sildenafil auch
unter Voraussetzungen und in Dosen genommen wird, die keineswegs dem Packungsprospekt
entsprechen. Bei einem solchen Medikament sollten erhöhte Anforderungen an die
Verträglichkeit gestellt werden. Beim heutigen Wissensstand muss jedoch im Gegenteil
vermutet werden, dass es sich um ein verhältnismässig riskantes Mittel handelt.
Dies mag zum Teil in der Natur des behandelten Problems liegen - wir verfügen
ja auch nicht über Statistiken, die uns zuverlässige Auskunft geben über Todesfälle
beim Geschlechtsverkehr ohne Medikamente. Dennoch muss in Anbetracht der vorliegenden
Berichte zu äusserster Zurückhaltung in der Verschreibung von Sildenafil geraten
werden. Abgesehen vom schamlos hohen Verkaufspreis ist bisher der Preis von
Sildenafil im Sinne eines gesundheitlichen Risikos noch ungenügend geklärt.
Letzte Änderung: 8.9.98
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