Revision 2001: Zytochrome und ihre Bedeutung für Arzneimittelinteraktionen



Zytochrome und ihre Bedeutung für Arzneimittelinteraktionen

Ariane de Luca, Etzel Gysling Pascal Bonnabry, Urspeter Masche, Peter Meier-Abt

Revision 2001

Zytochrome

Zytochrome (Cytochromes P450, CYP) sind Enzyme, die bei allen Lebewesen gefunden werden. Beim Menschen sind sie für die Biotransformation von vielen körpereigenen und körperfremden Substanzen von grosser Bedeutung. So sind sie unter anderem an der Biosynthese von Steroiden beteiligt, können Karzinogene aktivieren oder inaktivieren und verwandeln viele körperfremde Stoffe (Xenobiotika) in Verbindungen, die besser ausgeschieden werden können. Zytochrome spielen deshalb auch eine wichtige Rolle in der Biotransformation der Medikamente. Wir verfügen heute über recht differenzierte Daten zu den verschiedenen Zytochromen. Die Mechanismen, die zu unerwünschten Arzneimittelinteraktionen führen können, sind deshalb wesentlich transparenter als vor einigen Jahren.

Chemie, Lokalisation und Funktion

Zytochrome sind Hämoproteine, die aus einer einzelnen Hämgruppe und 400 bis 500 Aminosäuren bestehen. Ein Ligand am Hämeisen ist ein Thiolatanion - ein negativ geladenes Schwefelion. Das Absorptionsspektrum dieser Verbindungen zeichnet sich durch eine starke Absorption bei 450 nm aus, weshalb sie auch als P450 (P=Pigment) bezeichnet wurden.

Zytochrome der gleichen Familie haben mindestens 40% gleiche Aminosäuresequenzen; diejenigen, die zur gleichen Subfamilie gehören, haben mehr als 55% gleiche Aminosäuresequenzen. So hat beispielsweise das Zytochrom CYP2C9 über 55% identische Aminosäurefolgen wie andere CYP2C und über 40% identische Aminosäurefolgen wie andere CYP2.

In Säugetierzellen sind die Zytochrome membrangebunden. Sie finden sich teils an der inneren Membran der Mitochondrien, teils an der Membran des endoplasmatischen Retikulums. Im menschlichen Körper kommen Zytochrome an vielen Orten (in Leber, Darm, Lunge u.a.) vor; sie sind jedoch in der Leber besonders reichlich vorhanden.

Nach heutigem Wissen gehören die menschlichen Zytochrome 17 verschiedenen Familien an und sind durch 50 Gene festgelegt. Von diesen sind drei Familien (1, 2 und 3) an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. Zytochrome können verschiedene Reaktionen katalysieren; sie sind häufig an der Phase I (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse) des Arzneimittelmetabolismus beteiligt.

Bedeutung für Interaktionen

Arzneimittel sind nicht nur häufig Substrat von CYP, sondern sie können die Aktivität von CYP hemmen oder - seltener - auch induzieren. Da einzelne Zytochrome (insbesondere die Subfamilie 3A) für den Metabolismus ganz verschiedener Arzneimittel verantwortlich sind, ergeben sich aus Hemmung oder Induktion dieser Enzyme wichtige kinetische Konsequenzen für die Substrate. Die folgenden Punkte sind dabei zu berücksichtigen:

- Arzneimittel, die Substrate eines CYP sind, sind nicht notwendigerweise auch Hemmer oder Induktoren dieses CYP.
- In der Biotransformation vieler Arzneimittel spielen mehrere CYP eine Rolle.
- Arzneimittel hemmen oder induzieren nicht selten CYP, ohne selbst Substrat dieser CYP zu sein.
- Die Reaktion zwischen Arzneimittel und CYP kann auch zu aktiveren Verbindungen führen (nicht nur zur Inaktivierung) und das Resultat der Reaktion kann auch einmal toxischer sein als die Ausgangsverbindung.
- Bei verschiedenen Tierarten erfolgt die Biotransformation eines Arzneimittels nicht immer über dieselben CYP. Mit anderen Worten: die in Tierversuchen gewonnenen Erkenntnisse lassen sich nicht mit Sicherheit auf den Menschen übertragen.
- Wenn Arzneimittel als Razemate verabreicht werden, so muss berücksichtigt werden, dass die linksdrehende Form möglicherweise andere CYP beeinflusst als die rechtsdrehende.
- Zytochrome sind nicht die einzigen Elemente, die für die Biotransformation von Arzneimitteln von Bedeutung sind. Bei Interaktionen wird zunehmend auch eine Rolle des Transportproteins P-Glykoprotein erkannt. Die CYP sind aber diejenigen Enzyme, die heute am genauesten erforscht sind und deren Funktion regelmässig auch bei neuen Arzneimitteln getestet wird.

Besonderheiten einzelner Zytochrome

CYP1A2

Rund 15% der heute verwendeten Arzneimittel werden via CYP1A2 metabolisiert. Bekannt sind zum Beispiel Theophyllin und andere Xanthine, mehrere Antidepressiva und Neuroleptika. CYP1A2 wird von Kohlenwasserstoffverbindungen im Tabakrauch induziert. Deshalb benötigen Raucher höhere Theophyllindosen als Nichtraucher.

CYP2C9

CYP2C9 ist unter anderem für die Biotransformation vieler nicht-steroidaler Antirheumatika wichtig. Es gibt verschiedene Induktoren und zahlreiche CYP2C9-Hemmer. Dieses Enzym weist einen genetischen Polymorphismus auf: Bis zu 23% der Personen mit weisser Hautfarbe haben veränderte CYP2C9-Gene und eine reduzierte Enzymaktivität ("poor metabolizers").

CYP2C19

Unter den Substraten von CYP2C19 finden sich einzelne Benzodiazepine, Antidepressiva und Protonenpumpenhemmer. Auch dieses Zytochrom wird polymorph vererbt; etwa 20% der Personen asiatischer Abstammung fehlt dieses Enzym.

CYP2D6

Nur etwa 5% aller hepatischen Zytochrome sind CYP2D6. Anderseits wird rund ein Viertel der heute gebräuchlichen Arzneimittel über dieses CYP metabolisiert. Es spielt z.B. in der Biotransformation von Antiarrhythmika, vieler Antidepressiva und Betablocker eine Rolle. CYP2D6 wird ausgesprochen polymorph vererbt: neben Personen, deren Metabolismus "extensive" erfolgt, gibt es "poor" und "ultrarapid metabolizers". Etwa 5 bis 10% der europäischen Bevölkerung sind Personen mit reduzierter oder fehlender Enzymaktivität; besonders rasche Metabolisierer machen - je nach Region - 1 bis 10% der Bevölkerung aus. CYP2D6 wird durch eine Schwangerschaft induziert.

CYP2E1

CYP2E1 ist nur für relativ wenige Arzneimittel, dagegen für verschiedene toxische Substanzen von Bedeutung. Es ist vorwiegend an der Biotransformation kleiner Moleküle (z.B. von Ethanol) beteiligt.

CYP3A

Die Subfamilie CYP3A stellt nach heutigem Wissen die weitaus wichtigste Gruppe von klinisch bedeutsamen Zytochromen dar. Gegen 60% aller hepatischen Zytochrome sind CYP3A und etwa die Hälfte aller gebräuchlichen Arzneimittel werden über eines dieser Zytochrome metabolisiert. Es sind vier Zytochrome dieser Subfamilie bekannt (CYP3A3, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7). Davon ist CYP3A4 das wichtigste; da die anderen Zytochrome aber so ähnlich sind (mehr als 80% identische Aminosäuren), wird global von CYP3A-Enzymen gesprochen. CYP3A finden sich auch in der Wand des Dünndarms und sind deshalb häufig für eine präsystemische Biotransformation ("first pass") verantwortlich. Ein genetischer Polymorphismus für CYP3A ist bisher nicht dokumentiert. Es scheint, dass für die via CYP3A metabolisierten Arzneimittel oft auch das P-Glykoprotein von Bedeutung ist.

Hinweise zu den Tabellen

In den folgenden Tabellen wurde schematisch vereinfacht zusammengestellt, welche Arzneimittel Substrate, Hemmer oder Induktoren der verschiedenen Zytochrome sind. Mit wenigen Ausnahmen beruhen die Angaben auf Originalarbeiten, in denen die Funktion der Zytochrome in bezug auf einzelne Arzneimittel dokumentiert sind. Nur folgende Arbeiten wurden als genügende Dokumentation anerkannt:

- Ergebnisse von Studien in vitro, bei denen Kulturen von menschlichen Zellen verwendet wurden
- Fallberichte von Interaktionen, aus denen die Rolle bestimmter CYP klar hervorgeht
- Klinische Studien, in denen spezifisch die Funktion von CYP getestet wurde.
In den Tabellen "CYP-Hemmer" und "CYP-Induktoren" wird zwischen einer Dokumentation in vitro (grau) und in vivo (schwarz) unterschieden.

Die Tabellen ermöglichen es, sich rasch über mögliche Interaktionen zu informieren. Wenn z.B. geprüft werden soll, ob die Zugabe von Clarithromycin (Klacid®) Auswirkungen auf eine vorbestehende Behandlung mit Triazolam (Halcion®) haben könnte, lässt sich dies in zwei Schritten feststellen:

1. In der Substrattabelle kann abgelesen werden, dass Triazolam Substrat von CYP3A4 ist.
2. Aus den Tabellen CYP-Hemmer und CYP-Induktoren geht hervor, dass Clarithromycin ein CYP3A-Hemmer ist.

Somit ist mit einer Hemmung der Triazolam-Biotransformation und entsprechend höheren Spiegeln und längerer Wirkung zu rechnen.
Da Interaktionen nur im klinischen Kontext richtig interpretiert werden können, ist es offensichtlich, dass die Tabellen nicht eindeutige Schlüsse zulassen, sondern lediglich wichtige Hinweise vermitteln.
Die im Internet publizierte Version der Tabellen ermöglicht es, direkt zu den Referenzen der Originalarbeiten zu gelangen; zudem werden im Internet auch Tabellen veröffentlicht, die nach den einzelnen Zytochromen gegliedert sind. Diese Tabellen sind via http://www.infomed.org zugänglich.

Quellen

Anregungen zur Darstellung und zum Inhalt fanden wir in erster Linie in zwei Publikationen:
Anon. Interactions médicamenteuses et cytochromes P450. Pharma-Flash 1997; 24: 9-10
Flockhart D. Cytochrome P450 Drug Interaction Table. 1999 (neueste Version: 8. Dezember)

Weitere Literatur

Bertz RJ, Grannemann GR. Use of in vitro and in vivo data to estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions. Clin Pharmacokinet 1997; 32: 210-58
de Wildt SN et al. Cytochrome P450 3A. Clin Pharmacokinet 1999; 37: 485-505
Johns Cupp M, Tracy TS. Cytochrome P450: new nomenclature and clinical implications. Am Fam Physician 1998; 57: 107-16
Lin JH, Lu AYH. Inhibition and induction of cytochrome P450 and the clinical implications. Clin Pharmacokinet 1998; 35: 361-90
Nelson DR. Lecture on cytochrome 450s in humans. University of Tennessee Memphis, Department of Biochemistry
Streetman DS. Cytochrome P450 enzymes. ACPE Program Number 207-000-99-001-H01

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