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Venlafaxin
A. Frei

(pharma-kritik Jahrgang 17, Nr.22)
Diese Nummer wurde am 19. Juli 1996 redaktionell abgeschlossen

Venlafaxin

Venlafaxin (Efexor®) wird zur Behandlung aller Arten von Depressionen empfohlen.

Chemie/Pharmakologie
Es handelt sich um eine neue, bizyklische Substanz, ein Phenyl-ethylamin, die mit den bisher verfügbaren Antidepressiva nicht verwandt ist.
Die meisten antidepressiv wirksamen Arzneimittel beeinflussen den Stoffwechsel der biogenen Amine Noradrenalin und Serotonin in den Basalganglien des Gehirns. Die nicht-selektive Beeinflussung anderer Transmitter wie Acetylcholin und Histamin durch die trizyklischen Antidepressiva ist dafür verantwortlich, dass diese Medikamente zahlreiche (namentlich «anticholinerge») Nebenwirkungen verursachen. Venlafaxin hemmt die Wiederaufnahme von Noradrenalin und von Serotonin sowie - in geringerem Masse - von Dopamin. Das Medikament zeigt in vitro nur eine sehr geringe Affinität zu cholinergen, histaminergen oder adrenergen Rezeptoren.1 Wie andere Antidepressiva hemmt es die Bindung von Imipramin im Rattenhirn. Venlafaxin hat sich in einigen Tierverhaltensmodellen der Depression als wirksam erwiesen. 2

Pharmakokinetik
Das Medikament wird gastro-intestinal zu über 90% resorbiert. Es wird zum Teil schon bei der ersten Leberpassage metabolisiert, wobei insbesondere ein aktiver Metabolit, O-Desmethylvenlafaxin, entsteht. Zwei weitere Metaboliten sind kaum aktiv. Maximale Plasmaspiegel von Venlafaxin und seinem Hauptmetaboliten sind 2 bzw. 4 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Es ist nicht restlos geklärt, wie gross die relative Bedeutung von Venlafaxin und von Desmethylvenlafaxin für die klinische Wirkung ist.
Venlafaxin und seine Metaboliten werden zum grössten Teil über die Nieren ausgeschieden, wobei nur ein geringer Prozentsatz der Originalsubstanz im Urin nachzuweisen ist. Die Eliminationshalbwertszeit ist vergleichsweise kurz und beträgt für Venlafaxin etwa 5 Stunden, für den aktiven Hauptmetaboliten O-Desmethylvenlafaxin etwa 10 Stunden.
Dialysepflichtige Patienten scheiden das Arzneimittel stark verzögert aus. Auch bei Leberzirrhose ist die Eliminationshalbwertszeit etwa doppelt so lange wie bei Gesunden.2

Klinische Studien
Venlafaxin ist in mehreren Studien mit Placebo und mit anderen Antidepressiva verglichen worden. Das neue Medikament wurde in fast allen Studien in drei über den Tag verteilten Dosen verabreicht. Aufgrund seiner kinetischen Eigenschaften lässt sich aber annehmen, dass es ebenso gut nur zweimal pro Tag gegeben werden kann.3
Tatsächlich konnte in einer sechs Wochen dauernden Doppelblindstudie bei 312 ambulanten Patienten mit Depression gezeigt werden, dass Venlafaxin auch bei Verabreichung in zwei täglichen Dosen zu einer gegenüber Placebo signifikanten Abnahme der depressiven Symptome führen kann.4 Dabei ist allerdings anzumerken, dass diese mit Venlafaxin-Dosen bis zu 200 mg/Tag erreichten Resultate zwar statistisch signifikant, in ihrer klinischen Bedeutung aber minimal waren.5
Wichtig sind die Vergleiche mit anderen Antidepressiva:
In einer ebenfalls sechs Wochen dauernden Doppelblindstudie erhielten 224 ambulante Patienten mit «Major Depression» Venlafaxin, Imipramin (Tofranil®) oder Placebo. Als Beurteilungsgrundlage dienten die vier Beurteilungsskalen HAM-D, MADRS, CGI und HSCL (Abkürzungen siehe Tabelle 1). Die Medikamente wurden dreimal täglich eingenommen und im Verlauf der ersten zwei Wochen (soweit verträglich) allmählich gesteigert. Von der dritten Woche an betrug die Venlafaxin-Tagesdosis durchschnittlich etwa 175 mg, die Imipramin-Tagesdosis etwa 170 mg. Sowohl Venlafaxin als auch Imipramin führten zu einer gegenüber Placebo signifikanten Abnahme der Punktezahl in den verschiedenen Skalen. Dagegen ergab sich kein eindeutiger Unterschied zwischen Venlafaxin und Imipramin. Über ein Drittel der aktiv Behandelten brach die Studie vorzeitig ab; dies erfolgte in der Imipramin-Gruppe deutlich häufiger wegen unerwünschten Wirkungen.6

Tabelle 1: Skalen zur Beurteilung depressiver Symptome
CGI

HAM-D

HSCL

MADRS

 Clinical Global Impression

Harrison Psychiatric Rating Scale for Depression

Hopkins Symptom Checklist

Montgomery Asberg Depression Rating Scale

Venlafaxin ist auch in einer Langzeit-Doppelblindstudie mit Imipramin verglichen worden. Auch hier handelte es sich um Personen mit «Major Depression». 290 Patienten erhielten Venlafaxin, 91 Imipramin. Die Tagesdosen der verwendeten Medikamente konnten zwischen 75 und 225 mg betragen. In dieser Studie galt das Hauptinteresse den unerwünschten Wirkungen (siehe unten). Nur 30% der mit Venlafaxin und 20% der mit Imipramin Behandelten beendeten die Studie planmässig erst nach einem vollen Jahr; schon nach einem Vierteljahr hatte rund die Hälfte der Patienten die Studie verlassen. Unerwünschte Wirkungen waren jedoch in beiden Gruppen nur bei etwa einem Drittel der Patienten für den Abbruch verantwortlich. Die antidepressive Wirksamkeit wurde mit der CGI-Skala beurteilt; es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Medikamenten.7
In einer sechswöchigen placebokontrollierten Doppelblindstudie wurde Venlafaxin auch mit Trazodon (Trittico®) verglichen. Von 225 depressiven Patienten beendeten 149 die Studie, die durchschnittlichen Tagesdosen betrugen 160 mg Venlafaxin und 300 mg Trazodon. Obwohl sich am Ende der Studie kein signifikanter Unterschied zwischen Venlafaxin-, Trazodon- und Placebo-Gruppe zeigen liess, ergab sich gesamthaft ein eindeutiger Vorteil der beiden (etwa gleichwertigen) aktiven Medikamente.8
Mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern ist Venlafaxin bisher nur sehr wenig verglichen worden. In einer multizentrischen Doppelblindstudie wurde das neue Medikament mit Fluoxetin (Fluctine®) verglichen. Für diese Studie wurden 68 hospitalisierte Patienten mit «melancholischer» Depression ausgewählt. (Der Begriff Melancholie wird auf depressive Erkrankungen mit ausgeprägten neurovegetativen Symptomen [Schlaf- und Appetitstörungen], einer Rückfall-Anamnese und fehlenden Persönlichkeitsveränderungen im Intervall angewandt. Früher wurde diese Form oft als «endogene» Depression bezeichnet.) Diese Patienten erhielten täglich entweder 200 mg Venlafaxin oder 40 mg Fluoxetin. Die Beurteilung erfolgte nach den drei Skalen MADRS, HAM-D und CGI; die Patienten wurden insgesamt sechs Wochen behandelt und während dieser Zeit siebenmal untersucht. Gegenüber den Ausgangswerten konnte schon nach wenigen Tagen unter beiden Medikamenten eine deutliche Besserung gezeigt werden. Venlafaxin war bei allen Untersuchungsdaten der Vergleichssubstanz überlegen; dieser Unterschied erreichte jedoch erst nach vier und sechs Wochen statistische Signifikanz.9 Es scheint also, dass Venlafaxin - ähnlich wie die trizyklischen Antidepressiva - bei dieser besonders schweren Form der Depression wirksamer ist als die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer.
In einer offenen Studie erhielten 84 Patienten mit «therapieresistenter» Depression Venlafaxin. Es handelte sich um Kranke, die trotz intensiver Behandlung mit verschiedenen anderen Antidepressiva eine «Major Depression» aufwiesen. Die Venlafaxin-Dosis wurde innerhalb der ersten Woche rasch auf 150 mg/Tag eingestellt und in der Folge nach Bedarf bis auf ein Maximum von 450 mg/Tag gesteigert. Gemäss den Resultaten, die bei 70 Patienten während einer Behandlung von 12 Wochen gewonnen wurden, konnte bei 15 bis 20% der Behandelten ein wesentliche und bei weiteren 10 bis 15% eine teilweise Besserung der depressiven Symptome erreicht werden.10
In einzelnen placebokontrollierten Studien wurde festgestellt, dass die antidepressive Wirkung von Venlafaxin vergleichsweise früh einsetzt.4 Die bisher publizierten Vergleiche mit anderen Antidepressiva lassen aber nicht den Schluss zu, dass Venlafaxin nennenswert rascher als die bisher bekannten Medikamente wirkt.

Unerwüschte Wirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen betrafen in den klinischen Studien mehr als 10% der Behandelten und waren mindestens doppelt so häufig wie unter Placebo: Brechreiz, Somnolenz, Mundtrockenheit, Obstipation, Nervosität, vermehrtes Schwitzen, Schwächegefühl, verzögerte Ejakulation oder verzögerter Orgasmus, Appetitlosigkeit. Auch über Schlafstörungen und Kopfschmerzen wurde häufig berichtet. Das Medikament kann - besonders in höheren Dosen - zu Blutdruckanstieg führen. Dieser spezielle Aspekt ist allerdings bisher nur in einzelnen Studien genauer erfasst worden. In wenigen Fällen wurden auch Gewichtsveränderungen (Abnahme oder Zunahme) beobachtet. Epileptische Anfälle sind beschrieben, bei plötzlichem Absetzen sind Entzugserscheinungen möglich.
Die meisten Symptome treten zu Beginn der Behandlung auf und sind mindestens teilweise dosisabhängig. In den Studien hatte ein Drittel bis die Hälfte der Behandelten Brechreiz, der nicht selten auch zum Absetzen des Medikamentes führte. Bei älteren Leuten ist die Verträglichkeit offenbar nicht schlechter als bei jüngeren.
Untersucht wurden insbesondere die Unterschiede zu den trizyklischen Antidepressiva. In der bereits erwähnten Langzeitstudie verursachte Venlafaxin nur etwa halb so häufig «anticholinerge» Nebenwirkungen (z.B. Mundtrockenheit, Herzklopfen) wie Imipramin.7 Da noch kaum entsprechende Vergleiche vorliegen, ist dagegen unklar, ob Venlafaxin gleich häufig oder häufiger Nebenwirkungen hervorruft wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (z.B. Fluoxetin).
Bisher sind offenbar keine tödlich verlaufene Venlafaxin-Vergiftungen bekannt; bei einer Frau, die neben anderen Medikamenten auch 4,5 g Venlafaxin einnahm, kam es zu einer gefährlichen zentralnervösen Dämpfung mit Atemdepression.11

Interaktionen
Bisher sind keine praktisch relevanten Interaktionen beobachtet worden. Da die Substanz aber als potenter Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wirkt, kann sie möglicherweise mit MAO-Hemmern zusammen zu lebensbedrohlichen Allgemeinreaktionen führen. Venlafaxin soll deshalb frühestens 2 Wochen nach dem Absetzen eines MAO-Hemmers verabreicht werden und nach Absetzen von Venlafaxin soll mindestens eine Woche mit der Gabe eines MAO-Hemmers zugewartet werden. Venlafaxin verursacht offenbar keine gefährlichen Interaktionen mit Diazepam, Lithium oder Alkohol.

Dosierung, Verabreichung, Kosten
Venlafaxin (Efexor®) ist als Tabletten zu 37,5, zu 50 und zu 75 mg erhältlich; alle Formen sind kassenzulässig. Zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Depressionen wird empfohlen, anfänglich morgens und abends 37,5 mg (mit dem Essen) zu geben. Bei schwer depressiven Patienten kann die Behandlung mit dreimal täglich 50 mg begonnen werden. Nach Bedarf kann die Dosis allmählich bis auf 375 mg/Tag (verteilt auf drei Einzelgaben) gesteigert werden. Unter Venlafaxin soll der Blutdruck regelmässig kontrolliert werden. Bei Beendigung der Behandlung muss die Dosis schrittweise reduziert werden. In den USA wird empfohlen, dieses Ausschleichen auf zwei Wochen zu verteilen.
Obwohl aus Tierversuchen keine Hinweise auf teratogene Wirkungen vorhanden sind und nach Firmenangaben einzelne menschliche Schwangerschaften ohne Komplikationen verliefen, ist die Ungefährlichkeit des Medikamentes in der Schwangerschaft nicht gesichert. Es ist nicht bekannt, ob Venlafaxin mit der Muttermilch ausgeschieden wird; deshalb wird auch bei stillenden Frauen zu grösster Zurückhaltung geraten.
Bei Patienten mit fortgeschrittenen Nieren- und Leberfunktionsstörungen soll die Venlafaxin-Dosis primär auf die Hälfte reduziert werden. Dosisempfehlungen für ältere Leute können nicht generell formuliert werden. Die monatlichen Kosten einer Venlafaxin-Behandlung liegen zwischen 71 Franken (für eine Tagesdosis von 75 mg) und etwa 175 Franken (für eine Tagesdosis von 225 mg). Eine hochdosierte Imipramin-Behandlung (200 mg/Tag) kostet dagegen nur knapp 55 Franken, eine Behandlung mit der üblichen 20-mg-Tagesdosis von Fluoxetin wenig mehr als 90 Franken pro Monat.

Kommentar
Venlafaxin wird als erster Vertreter einer neuen Antidepressiva-Klasse, den selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern, propagiert. Es handelt sich zweifellos um ein wirksames Antidepressivum, das jedoch bisher fast nur im Vergleich mit Placebo und älteren Antidepressiva dokumentiert ist. Die einzige bisher publizierte Vergleichsstudie mit Fluoxetin wurde bei «melancholischen» Depressiven, die scheinbar weniger gut auf selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ansprechen, durchgeführt. Diese Studie lässt vermuten, dass Venlafaxin bei dieser Form von schweren Depressionen ähnlich wirksam ist wie trizyklische Antidepressiva.
Über die relative Inzidenz und Gefahr der unerwünschten Wirkungen lässt sich noch nichts definitives aussagen. Im Vergleich mit trizyklischen Antidepressiva scheint Venlafaxin deutlich weniger «anticholinerge» Nebenwirkungen hervorzurufen. Anderseits scheint es fast, als ob das neue Medikament gesamthaft mehr unerwünschte Wirkungen als Fluoxetin und andere Serotonin-Wiederaufnahmehemmer verursache. Von besonderer Bedeutung ist in diesem Zusammenhang die Beobachtung erhöhter Blutdruckwerte unter Venlafaxin.
Venlafaxin ist möglicherweise eine gute Option bei «melancholischen» Patienten. Bis einmal mehr Daten zu Vergleichen mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern und allgemein zu den Nebenwirkungen vorliegen, wird Venlafaxin aber sonst am besten nur bei Patienten verwendet, die auf besser dokumentierte Medikamente und Verfahren nicht ansprechen.

Nummer 22 (infomed-screen)

Literatur
  1. Montgomery SA. J Clin Psychiatry 1993; 54: 119-26
  2. Holliday SM, Benfield P. Drugs 1995; 49: 280-94
  3. Troy SM et al. J Clin Pharmacol 1995; 35: 404-9
  4. Mendels J et al. Psychopharmacol Bull 1993; 29: 169-74
  5. Morton WA et al. Ann Pharmacother 1995; 29: 387-95
  6. Schweizer E et al. J Clin Psychiatry 1994; 55: 104-8
  7. Shrivastava RK et al. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 322-9
  8. Cunningham LA et al. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 99-106
  9. Clerc GE et al. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9: 139-43
  10. Nierenberg AA et al. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 419-23
  11. Fantaskey A, Burkhart KK. J Toxicol Clin Toxicol 1995; 33: 359-61
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