Neue Insuline

Zwei kurz und zwei lang wirkende Insulinanaloga stehen heute zur Verfügung. Sie können in erster Linie bei Typ-1-Diabetes indiziert sein, wobei sie im Vergleich mit anderen Insulinen seltener schwere Hypoglykämien verursachen. Ob sie sich langfristig vorteilhaft auf den Verlauf des Diabetes auswirken, ist noch nicht bekannt.

Heute stehen in der Schweiz bereits vier gentechnologisch hergestellte, in der molekularen Struktur gegenüber dem Humaninsulin veränderte Insuline, sogen. Insulinanaloga, zur Verfügung. Das kurz wirkende Insulin-Lispro (Humalog®) und das protrahiert wirkende Insulin-Glargin (Lantus®) wurden in dieser Zeitschrift bereits besprochen.^(1,2) Im Folgenden werden zunächst zwei weitere Insuline, das kurz wirkende Insulin- Aspart (NovoRapid®) und das protrahiert wirkende Insulin-Detemir (Levemir®), genauer beschrieben. Es folgt - unter Berücksichtigung neuerer Daten zu Insulin-Lispro und Insulin-Glargin - eine provisorische Beurteilung der verschiedenen Analoga.

Insulin-Aspart

Insulin-Aspart (NovoRapid®) ist ein vom Humaninsulin abgeleitetes Insulin mit raschem Wirkungseintritt und verhältnismässig kurzer Wirkungsdauer.

Chemie/Pharmakologie

Wie andere «moderne» Insuline wird Insulin-Aspart mittels rekombinanter Gentechnologie hergestellt; als Grundlage dienen Hefepilze. Im Vergleich mit dem Humaninsulin ist bei diesem Analoginsulin Prolin in der Position B28 durch Asparaginsäure ersetzt ⁽³⁾
Insulin-Aspart hat eine ähnliche Affinität zu den Insulinrezeptoren wie Humaninsulin und löst auch die gleichen physiologischen und biochemischen Reaktionen aus. Die Affinität zu den mitogenen «Insulin-like Growth Factor 1»-(IGF-1)-Rezeptoren ist ebenfalls ähnlich wie diejenige von Humaninsulin.3

Pharmakokinetik

Die Modifikation der Insulinstruktur hat wie bei Insulin-Lispro zur Folge, dass die nach der Injektion in der Subkutis gebildeten Insulin-Hexamere leichter in Dimere und Monomere zerfallen und die Resorption deshalb rascher erfolgt. Insulin- Aspart erreicht innerhalb von 40 bis 50 Minuten nach der Injektion maximale Plasmaspiegel, während dies für normales Humaninsulin erst nach etwa 2 Stunden der Fall ist. Die Wirkungsdauer beträgt 3 bis 5 Stunden (Normalinsulin: 8 bis 12 Stunden).⁽³⁾ Ein Vergleich der kinetischen Daten der verschiedenen Insulinanaloga findet sich in Tabelle 1.

Mit NovoMix® 30 steht auch ein sogenanntes biphasisches Insulin zur Verfügung, das 30% normales Insulin-Aspart und 70% Protamin-retardiertes Insulin-Aspart (in kristalliner Form, analog den Humaninsulin-Präparaten mit «Neutral Protamine Hagedorn», NPH) enthält. Gegenüber biphasischen Präparaten von Humaninsulin (z.B. Mixtard® 30) weist NovoMix® 30 einen rascheren Wirkungseintritt auf.

Klinische Studien

Insulin-Aspart ist in mehreren offenen randomisierten Studien mit normalem Humaninsulin verglichen worden. Diese Studien umfassten etwa 2500 Personen mit Typ-1-Diabetes und rund 400 Personen mit Typ-2-Diabetes. In der Regel wurde die Injektion von Insulin-Aspart unmittelbar vor den Mahlzeiten mit der Verabreichung von Normalinsulin 30 Minuten vor dem Essen verglichen.

Typ-1-Diabetes

Allgemein liessen sich unter Insulin-Aspart niedrigere postprandiale Glukosewerte messen. In 3 Studien fanden sich nach 12 bis 26 Wochen unter Insulin-Aspart statistisch signifikant niedrigere HbA1c-Werte; die Unterschiede gegenüber Normalinsulin waren jedoch klein (im Bereich von 0,12 bis 0,16%).^(4-6) In einer weiteren Studie war der Unterschied nicht signifikant.⁽⁷⁾

Bei der Verabreichung mit der Insulin-Infusionspumpe erwies sich Insulin-Aspart in einer 16-wöchigen Studie als ähnlich wirksam wie Insulin-Lispro und normales Humaninsulin.⁽⁸⁾ Andere klinische Vergleiche von Insulin-Aspart und Insulin- Lispro sind nicht bekannt.

Typ-2-Diabetes

Der Vergleich von Insulin-Aspart mit Normalinsulin ergab in einer Studie nach 12 Wochen bezüglich HbA1c einen kleinen Vorteil für Aspart.⁽⁹⁾ In einer zweiten Studie ergab sich nach 26 Wochen kein signifikanter Unterschied.⁽¹⁰⁾

In kleinen Studien ist auch die Wirkung von Insulin-Aspart in Kombination mit oralen Antidiabetika geprüft worden; der Einfluss der verschiedenen Therapiekomponenten lässt sich damit jedoch nicht einschätzen.

Studien mit dem biphasischen Präparat

Das biphasische Aspart-Präparat (NovoMix®) wurde in mehreren Studien - bisher fast ausschliesslich bei Personen mit Typ- 2-Diabetes - geprüft. In einer randomisierten Studie, die 2 Jahre dauerte, erhielten 125 Personen mit Typ-2-Diabetes zweimal täglich das biphasische Insulin-Aspart oder entsprechendes biphasisches Humaninsulin. Am Studienende waren die HbA1c- Werte in den beiden Gruppen vergleichbar; Hypoglykämien waren gesamthaft ebenfalls gleich häufig, schwere Hypoglykämien im zweiten Behandlungsjahr aber unter NovoMix® seltener. ⁽¹¹⁾ Wird das Präparat vor dem Frühstück und vor dem Nachtessen verabreicht, so sind die postprandialen Blutzuckerwerte nach diesen Mahlzeiten tiefer als nach NPH-Insulin, anderseits nach dem Mittagessen etwas höher.

Unerwünschte Wirkungen

Hypoglykämien sind die wichtigste Komplikation jeder Insulinbehandlung. Patientinnen und Patienten müssen sich bewusst sein, dass eine Hypoglykämie nicht immer von typischen vegetativen Symptomen (Schwitzen, Hunger, Zittern, Herzklopfen usw.) begleitet ist. Es gibt einzelne Studien, in denen insbesondere nächtliche Hypoglykämien unter Insulin-Aspart seltener waren als unter Normalinsulin. Ein Beispiel: In einer doppelblinden Crossover-Studie wurde gezielt die Häufigkeit von hypoglykämischen Episoden unter Insulin-Aspart und Normalinsulin untersucht. 155 Personen mit einem Typ-1-Diabetes erhielten jeweils während 16 Wochen das eine oder das andere Präparat. Die Gesamtzahl von schweren Hypoglykämien war unter den beiden Insulinen nicht signifikant unterschiedlich; bezüglich schwerer nächtlicher Episoden und bezüglich leichter Episoden («minor») ergab sich jedoch ein signifikanter Vorteil von Insulin-Aspart.⁽¹²⁾

In den meisten Studien waren jedoch Hypoglykämien unter Insulin-Aspart ähnlich häufig wie unter Normalinsulin. Da Insulin-Aspart in der Regel im Rahmen einer Basis-Bolus- Therapie verwendet wird, ist die Rolle der einzelnen Insuline schwierig einzuschätzen. In Bezug auf andere Nebenwirkungen unterscheidet sich Insulin-Aspart kaum von anderen Insulinen. Selten kommen lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, vorübergehende Ödeme und Refraktionsanomalien vor. Generalisierte allergische Reaktionen sind sehr selten.

Interaktionen

Insulin-Aspart ist mit den gleichen Interaktions-Risiken wie andere Insuline verbunden. Andere Medikamente, die den Glukose- Stoffwechsel beeinflussen (z.B. Kortikosteroide, Betablocker), können den Insulinbedarf erhöhen oder senken.

Dosierung/Verabreichung/Kosten

Insulin-Aspart ist unter der Bezeichnung NovoRapid® als rasch wirkendes und unter der Bezeichnung NovoMix® 30 als biphasisches Präparat (mit einem 70%-Anteil an Protamin-Insulin- Aspart) erhältlich. Alle Formen (NovoRapid®-Stechampullen, -Zylinderampullen und -Mehrfachspritzen, NovoMix®30- Zylinderampullen und -Mehrfachspritzen) enthalten 100 E pro ml und sind in der Schweiz kassenzulässig. Wie andere Insuline wird Insulin-Aspart individuell aufgrund der Blutzuckerwerte bzw. der Essmenge (insbesondere Kohlenhydrate) dosiert. Insulin-Aspart wird unmittelbar vor einer Mahlzeit (oder ausnahmsweise gleich nachher) injiziert. Es existieren praktisch keine Erfahrungen mit Insulin-Aspart in der Schwangerschaft und Stillzeit. Insulin-Aspart kostet, je nach Darreichungsform, zwischen CHF 5.55 und 6.45 pro 100 E und ist damit deutlich teurer als das gewöhnliche Humaninsulin desselben Herstellers (Actrapid®, etwa CHF 4.70 pro 100 E).

Tabelle 1: Charakteristika verschiedener Insuline

Insulin-Detemir

Neue Daten zu Insulin-Lispro

In den letzten Jahren sind zahlreiche weitere, firmenunabhängige Studien zu Insulin-Lispro (Humalog®) publiziert worden. Gemäss einer systematischen Übersicht, die neben acht Studien mit Insulin-Aspart 35 randomisierte, vorwiegend offene Studien mit Insulin-Lispro umfasst, lassen sich gegenüber normalem Humaninsulin folgende Unterschiede feststellen: Die beiden kurz wirkenden Insulinanaloga ergeben bei Typ-1- Diabetes eine statistisch signifikante, klinisch jedoch kaum bedeutsame Senkung der HbA1c-Werte (gewichteter mittlerer Unterschied: 0,12%). Bei Typ-2-Diabetes ergibt sich kein Unterschied. Hypoglykämische Episoden sind allgemein gleich häufig, schwere Hypoglykämien aber sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetes unter normalem Humaninsulin häufiger.^{( 18)}

Studien zur Anwendung in der Schwangerschaft sind nicht vorhanden; doch gilt Insulin-Lispro bei den Fachleuten als dasjenige Insulinanalogon, das noch am ehesten in der Schwangerschaft gegeben werden kann. ⁽¹⁹⁾ Langzeitdaten zum klinischen Nutzen bzw. zur Verträglichkeit fehlen für beide kurz wirkenden Analoga.

Sowohl Insulin-Lispro wie auch Insulin-Aspart sind zur Anwendung in Insulin-Infusionspumpen (anstelle von normalem Humaninsulin) zugelassen. Insulin-Lispro ist jetzt in der Schweiz auch in Form von zwei biphasischen Präparaten erhältlich (Humalog® Mix 25 und Humalog® Mix 50, die 75 bzw. 50% des Insulins als protrahiert wirkendes Protamin- Lispro enthalten). Wie bei Insulin-Aspart kann im Vergleich mit entsprechenden Humaninsulin-Präparaten mit reduzierten postprandialen Blutzuckerwerten, jedoch kaum mit verbesserten HbA1c-Werten gerechnet werden.

Neue Daten zu Insulin-Glargin

Auch zu Insulin-Glargin gibt es neue Studienresultate. Diese bestätigen prinzipiell frühere Daten, wonach sich mit einer Glargin-Injektion täglich sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ- 2-Diabetes eher bessere Nüchtern-Blutzuckerwerte und ähnlich gute HbA1c-Werte wie mit der ein- oder zweimaligen Injektion von NPH-Insulin erreichen lassen. Die meisten Studien zeigen ferner eine reduzierte Inzidenz von nächtlichen Hypoglykämien. ⁽²⁰⁾ Insulin-Glargin ist jetzt auch bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes gut dokumentiert. Wie bei den anderen Insulinanaloga fehlen aber weiterhin Daten zur Frage, ob sich Insulin-Glargin langfristig vorteilhaft auf Morbidität und Mortalität auswirkt.

Literatur

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