Mirtazapin

Synopsis

Mirtazapin (Remeron®) wird als das «erste noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressivum» (NaSSA) angeboten.

Chemie/Pharmakologie

Mirtazapin ist ein tetrazyklisches Piperazinoazepin, das strukturell nahe mit Mianserin (Tolvon®) verwandt ist. Wie Mianserin blockiert Mirtazapin einerseits zentrale präsynaptische a2-adrenerge Rezeptoren, wodurch vermehrt Noradrenalin freigesetzt wird. Andererseits blockiert es auch postsynaptische 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoren (jedoch nicht die 5-HT1A-Rezeptoren) und bewirkt so eine vermehrte Serotonin-Ausschüttung. Die Substanz hat ferner eine ausgeprägte Hemmwirkung im Bereich der H1-Histaminrezeptoren. Die Wiederaufnahme von Noradrenalin oder Serotonin wird dagegen kaum beeinflusst und auch die Affinität zu cholinergen, mus-karinischen und dopaminergen Neuronen ist gering.(lit)

Pharmakokinetik

Mirtazapin wird nach oraler Gabe schnell resorbiert, aber teilweise präsystemisch – in der Darmwand und in der Leber – metabolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen sind spätestens nach 2 Stunden erreicht; die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 50%.(2)

Die Metabolisierung, vor allem durch N-Demethylierung, N-Oxidation und 8-Hydroxylierung, erfolgt in erster Linie über die Zytochrom-Isoenzyme CYP2D6 und CYP3A4.(2) Die Halbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 20 bis 40 Stunden und ist bei Frauen im Durchschnitt deutlich länger (37 Stunden) als bei Männern (26 Stunden). Bei älteren Männern, weniger auch bei Frauen, ist die Clearance im Vergleich mit Jüngeren reduziert. Bei einmal täglicher Verabreichung wird innerhalb von 4 bis 6 Tagen ein Fliessgleichgewicht erreicht. Der Hauptmetabolit Demethylmirtazapin besitzt nur eine geringe pharmakologische Aktivität; andere aktive Metaboliten sind mengenmässig belanglos.(2)

Die Elimination erfolgt hauptsächlich in Form von Metaboliten, zu 85% mit dem Urin und zu 15% mit dem Stuhl. Die Ausscheidung erfolgt sowohl bei renaler als auch bei hepatischer Insuffizienz verzögert.

Klinische Studien

Mirtazapin ist in zahlreichen Studien sowohl mit Placebo als auch mit verschiedenen anderen Antidepressiva verglichen worden. Diese Studien dauerten in der Regel sechs Wochen. Zur Beurteilung der Depression und des Verlaufs dienten die bekannten Skalen; am häufigsten wurde die «Hamilton Depression Rating Scale» (HDRS) verwendet. Als Ansprechen auf die Behandlung wurde bezeichnet, wenn der HDRS-Wert gegenüber dem Ausgangswert um wenigstens 50% reduziert werden konnte.

Im Vergleich mit Placebo war Mirtazapin in mehreren Doppelblindstudien bei mittelschwerer bis schwerer Depression signifikant besser wirksam. Die in diesen Studien verwendete Tagesdosis betrug, individuell titriert, zwischen 5 und 35 mg. Mit Mirtazapin wurden Ansprechraten von 50 bis 60% erreicht, mit Placebo nur etwa von 25 bis 35%.(lit)

Vergleiche mit Amitriptylin

Mehrere Studien dienten dem Vergleich mit Amitriptylin (Saroten® retard u.a.). Dabei wurden ebenfalls individuell angepasste Dosen der Antidepressiva eingesetzt. Zwei in der ambulanten Praxis durchgeführte Doppelblindstudien umfassten zusammen rund 300 Kranke. In diesen Studien war Mirtazapin in relativ niedriger Dosis (durchschnittlich um 20 mg/Tag) ähnlich wirksam wie Amitriptylin (Tagesdosis im Mittel um 120 mg), jedoch der Placebokontrolle klar überlegen.(3,4) Wie Amitriptylin hat Mirtazapin auch eine deutliche anxiolytische und schlaffördernde Wirkung.

Mirtazapin wurde auch bei älteren Leuten (über 60 Jahre) sowie – in wesentlich höherer Dosis (im Mittel 50 mg/Tag) – bei hospitalisierten Kranken mit Amitriptylin verglichen. Auch in diesen Studien waren die beiden Medikamente praktisch gleich antidepressiv wirksam.(5,6) Die Vergleiche mit Amitriptylin wurden wiederholt in Metaanalysen zusammengefasst, die bestätigen, dass die beiden Medikamente ähnlich gut und ungefähr innerhalb derselben Zeitspanne wirken.(7)

Die einzige publizierte Langzeitstudie umfasste 217 Personen, die in vorausgehenden kürzeren Studien gemäss klinischer Beurteilung gut auf die Behandlung angesprochen hatten und ihr Medikament weiter doppelblind erhielten. Gemäss einer Beurteilung nach 20 Wochen Behandlung kam es unter Mirtazapin (mittlere Dosis: 23 mg/Tag) oder Amitriptylin (mittlere Dosis: 138 mg/Tag) signifikant seltener zu einem Rückfall der Depression als unter Placebo. Zu diesem Zeitpunkt hatten 4,1% der mit Mirtazapin Behandelten und – nicht-signifikant mehr – 7,0% der mit Amitriptylin Behandelten einen Rückfall erlebt.(lit)


Vergleiche mit anderen Trizyklika

Mirtazapin wurde in Tagesdosen zwischen 20 und 80 mg während 6 Wochen auch mit Clomipramin (Anafranil®) und Doxepin (Sinquan®) verglichen und erwies sich dabei als praktisch gleichwertig.(1)

Bei 107 hospitalisierten Kranken mit einer schweren Depression wurde die Wirksamkeit von Mirtazapin mit derjenigen von Imipramin (Tofranil®) verglichen, und zwar 2 und 4 Wochen nachdem vordefinierte Plasmaspiegel erreicht worden waren. Die mittlere Dosierung von Mirtazapin betrug 77 mg/Tag, diejenige von Imipramin 235 mg/Tag. Imipramin war in dieser Studie signifikant wirksamer: 50% der mit Imipramin Behandelten, aber nur 22% der mit Mirtazapin Behandelten sprachen auf die Therapie an.(lit)

Vergleiche mit anderen Antidepressiva

In drei grösseren, 6 bis 8 Wochen dauernden Doppelblindstudien wurde Mirtazapin in Tagesdosen zwischen 15 und 60 mg mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmerhemmern verglichen. In allen drei Studien konnte in den ersten 2 bis 4 Wochen eine überlegene Wirkung von Mirtazapin festgestellt werden, später fanden sich jedoch keine signifikanten Unterschiede zu den Vergleichssubstanzen Citalopram (Seropram®), Fluoxetin (Fluctine® u.a.) und Paroxetin (Deroxat®) mehr.(1,10)

Im Vergleich mit Trazodon (Trittico®) war Mirtazapin in zwei Studien gleichwertig oder etwas besser wirksam.(1)

Vergleiche mit Mianserin (Tolvon®) liegen nicht vor.


Unerwünschte Wirkungen

Gesamthaft gleichen die unerwünschten Wirkungen von Mirtazapin denjenigen der trizyklischen Antidepressiva. Im Vordergrund stehen die teilweise ausgeprägte Sedation (bei rund 50% der Behandelten), die Appetitsteigerung (bei rund 15%) und die Gewichtszunahme (bei 10 bis 15%). Es ist nicht klar, ob die sedierende Wirkung mit der Zeit oder allenfalls unter höheren Dosen abnimmt. Rund 8% der Behandelten setzten in den Studien Mirtazapin wegen Gewichtszunahme ab.

Etwa 25% der Behandelten beobachten trockene Mundschleimhäute, 12% eine Obstipation, 9% Schwindel, je etwa 4% abnormes Denken, ungewöhnliche Träume und Ödeme. Im Unterschied zu den Trizyklika sind dagegen kardiovaskuläre Symptome nicht häufiger als unter Placebo. Seitens der Laborbefunde wurde gemäss der amerikanischen Dokumentation bei 15% ein Cholesterinanstieg, bei 6% ein Triglyzeridanstieg und bei 2% ein Anstieg der Transaminasen beobachtet.

Bisher sind unter Mirtazapin mindestens 6 Fälle von Agranulozytose beobachtet worden.(11)
Diese hämatologische Komplikation war nach Absetzen von Mirtazapin reversibel.

Nur bei einer von rund 2800 Personen, die in klinischen Studien Mirtazapin erhielten, ist ein epileptischer Anfall aufgetreten. In Anbetracht der Erfahrungen mit Mianserin ist jedoch bei Epilepsiekranken besondere Vorsicht angezeigt.

Interaktionen

Bisher vorliegende Studien in vitro lassen annehmen, dass Mirtazapin die für seinen Stoffwechsel wesentlichen Zytochrome kaum hemmt und deshalb den Metabolismus anderer Medikamente nicht beeinflusst. Inhibitoren von CYP2D6 und CYP3A4 können zu einem leichten, wahrscheinlich nicht relevanten Anstieg der Mirtazapin-Plasmaspiegel führen. Bedeutsam ist wahrscheinlich die gleichzeitige Verabreichung des Zytochrominduktors Carbamazepin (Tegtretol® u.a.), die eine starke Abnahme der Mirtazapin-Spiegel zur Folge hat.(2) Allgemein ist vor einer Potenzierung der zentralnervösen Dämpfung durch andere Sedativa – insbesondere Alkohol – zu warnen.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Mirtazapin (Remeron®) ist als Tabletten zu 30 mg erhältlich. Empfohlen wird eine initiale Dosierung von 15 mg pro Tag in einer Einzeldosis vor dem Schlafengehen. Um eine gute antidepressive Wirkung zu erreichen, muss die Tagesdosis oft auf 30 mg, ausnahmsweise auf 45 mg, gesteigert werden.

Da eine entsprechende Dokumentation fehlt, sollten Kinder, schwangere und stillende Frauen kein Mirtazapin einnehmen. Auch die gleichzeitige Einnahme mit MAO-Hemmern gilt als kontraindiziert (siehe auch: Interaktionen). Personen, die autofahren oder andere Tätigkeiten ausüben, die motorische Gewandtheit erfordern, müssen auf die Risiken der sedierenden Wirkung hingewiesen werden. Besondere Vorsicht ist bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion angezeigt; in der Regel muss die Dosis reduziert werden. Die Behandelten sollten ausserdem über die Symptome einer möglichen Agranulozytose informiert werden.

Bei einer Tagesdosis von 30 mg ergeben sich monatliche Kosten von rund 95 Franken. Zum Vergleich: eine ähnlich wirksame Amitriptylin-Dosis (100 mg/Tag, Saroten® retard) kostet monatlich nur wenig über 25 Franken; auch eine übliche Mianserin-Dosis (60 mg/Tag) kostet nur rund 47 Franken pro Monat.

Kommentar

Bringt uns Mirtazapin mehr als die Vorgängersubstanz Mianserin? Diese Frage lässt sich nicht genau beantworten, da keine Publikationen von direkten Vergleichen der beiden Substanzen vorliegen. Grosso modo gleichen sich aber Mirtazapin und Mianserin wie ein Ei dem anderen. Da Mirtazapin schon seit mehreren Jahren in zahlreichen Ländern eingeführt ist und nur wenige Agranulozytosefälle bekannt geworden sind, darf man immerhin annehmen, dass die neue Substanz wahrscheinlich kein bedeutsames Agranulozytose-Risiko darstellt. Im Vergleich mit «alten» trizyklischen Antidepressiva weist Mirtazapin einzig im Bereich der kardiovaskulären Nebenwirkungen Vorteile auf – dies gilt jedoch auch für Mianserin. Nimmt man die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer zum Vergleich, so fällt die Bilanz der Vor- und Nachteile der unterschiedlichen Nebenwirkungsspektren wohl eher zu Gunsten der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer aus. Es gibt zweifellos Fälle, in denen man über die Alternative Mianserin/Mirtazapin froh ist. In diesen Fällen ist zu bedenken: Mirtazapin kostet das Doppelte von Mianserin und ist in seinen langfristigen Auswirkungen noch ungenügend dokumentiert.

Literatur

  1. 1) Holm KJ, Markham A. Drugs 1999; 57: 607-31
  2. 2) Timmer CJ et al. Clin Pharmacokinet 2000; 38: 461-74
  3. 3) Bremner JD. J Clin Psychiatry 1995; 56: 519-25
  4. 4) Smith WT et al. Psychopharmacol Bull 1990; 26: 191-6
  5. 5) Hoyberg OJ et al. Acta Psychiatr Scand 1996; 93: 184-90
  6. 6) Zivkov M, De Jongh GD. Hum Psychopharm 1995; 10: 173-80
  7. 7) Stahl S et al. Acta Psychiatr Scand Suppl 1997; 391: 22-30
  8. 8) Montgomery SA et al. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13: 63-73
  9. 9) Bruijn JA et al. Psychopharmacology 1996; 127: 231-7
  10. 10) Leinonen E et al. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14: 329-37
  11. 11) Davis J, Barkin RL. Am Fam Physician 1999; 60: 1101

Standpunkte und Meinungen

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Mirtazapin (25. September 2000)
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pharma-kritik, 22/No. 03
PK288
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