Neuere Fluorochinolone: Levofloxacin und Moxifloxacin

Analog zu den Cephalosporinen werden die Chinolone heute ihrem Erregerspektrum entsprechend in "Generationen" eingeteilt. Chinolone der ersten Generation wie die Nalidixinsäure (Negram®) waren praktisch ausschliesslich gegen Enterobakterien in den Harnwegen wirksam und sind heute bei uns ganz verschwunden. Zur zweiten Generation gerechnet werden Norfloxacin (Noroxin® u.a.), das bei Harnwegs- und Darminfektionen wirksam ist, sowie Ciprofloxacin (Ciproxin®) und Ofloxacin (Tarivid®), die zudem bei systemischen Infekten und sexuell übertragenen Krankheiten verwendet werden. Diese Chinolone der zweiten Generation gelangen ausserdem lokal appliziert bei Konjunktivitis zum Einsatz. Ebenfalls zur zweiten Generation gezählt werden die in den 90er Jahren eingeführten Fleroxacin (Quinodis®) und Lomefloxacin (Maxaquin®).

Ein vor allem im gram-positiven Bereich erweitertes Wirkungsspektrum charakterisiert die zuletzt eingeführten Fluorochinolone: Zur dritten Generation gerechnet wird Levofloxacin (Tavanic®), zur vierten Generation Moxifloxacin (Avalox®). Gatifloxacin (Tequin®), ein weiteres Chinolon der vierten Generation, ist bisher in der Schweiz nicht erhältlich und wird deshalb im Folgenden nicht weiter besprochen. Diese Chinolone werden in erster Linie zur Behandlung von respiratorischen Infekten empfohlen. Mehrere Chinolone der dritten und vierten Generation - Grepafloxacin (Raxar®), Sparfloxacin (Zagam®), Trovafloxacin (Trovan®) - sind relativ kurz nach ihrer Einführung wegen unerwünschter Wirkungen wieder vom Markt verschwunden.

Durch Modifikation der ursprünglichen Chinolone wurden Medikamente mit einem breiteren Wirkungsspektrum entwickelt. Parallel dazu wurden auch die orale Verfügbarkeit und die Gewebegängigkeit der Wirksubstanzen verbessert. Seit der zweiten Generation weisen alle Chinolone eine Fluoridgruppe am Atom C6 auf und werden deshalb als Fluorochinolone bezeichnet. Die verschiedenen Fluorochinolone unterscheiden sich in ihren weiteren Substituenten. Ofloxacin und Levofloxacin haben die gleiche chemische Struktur, ersteres ist ein Racemat von zwei Isomeren, Levofloxacin das reine L-Isomer davon.(1)

Fluorochinolone hemmen die Funktion der bakteriellen DNA-Gyrase (Topoisomerase II), eines Enzyms, das bei der Replikation der bakteriellen DNA eine wichtige Rolle spielt. Neuer ist die Erkenntnis, dass sie auch die strukturell verwandte Topoisomerase IV beeinflussen. Welcher der Angriffsorte für die antibakterielle Wirksamkeit hauptsächlich verantwortlich ist, unterscheidet sich von Keim zu Keim. Generell überwiegt bei gram-negativen Keimen die Wirkung auf die Gyrase, bei gram-positiven diejenige auf die Topoisomerase IV. Unterschiede in der relativen Wirkung auf die beiden Topoisomerasen sind eine der Erklärungen für das veränderte Wirkspektrum der neueren Fluorochinolone. Mutationen in den Genen der genannten Topoisomerasen können zur Resistenzbildung gegen Chinolone führen. Ein zweiter bekannter Mechanismus, der zur Resistenz führen kann, ist die Reduktion der intrazellulären Konzentration der Chinolone durch sogenannte "Efflux-Pumpen".(2)

Wie andere Antibiotika zeigen Fluorochinolone bei vielen Keimen einen postantibiotischen Effekt, d.h. deren Wachstum wird auch nach dem Absinken der Spiegel in den subtherapeutischen Bereich noch einige Zeit gehemmt.

Kranke mit einer ausserhalb des Spitals erworbenen Pneumonie wurden in mehreren randomisierten Studien mit einem der neueren Fluorochinolone behandelt. So erhielten beispielsweise 590 Personen Levofloxacin oder sequentiell Ceftriaxon/Cefuroxim-Axetil (Rocephin®/Zinat®). Zuerst wurden im Spital die Antibiotika intravenös (Levofloxacin 500 mg, Ceftriaxon 1 bis 2 g täglich), später oral (Levofloxacin 500 mg, Cefuroxim-Axetil 2mal 500 mg täglich) verabreicht. In der Cephalosporin-Gruppe durfte zusätzlich ein Makrolid oder ein Tetrazyklin gegeben werden. Die Behandlungsdauer betrug 7 bis 14 Tage. Die klinische Erfolgsrate wurde mit 96% (unter Levofloxacin) bzw. 90% (unter Cephalosporinen) angegeben, ein statistisch knapp signifikanter Unterschied.(6)

In einer Doppelblindstudie bei nicht-hospitalisierten Personen erbrachten Levofloxacin (täglich ein- oder zweimal 500 mg) und Amoxicillin-Clavulansäure (Augmentin® u.a.; 500/125 mg dreimal täglich) bei je etwa 95% einen klinischen Erfolg.(4)

Ähnliche Ergebnisse zeigen die Studien mit Moxifloxacin. Bei 411 überwiegend hospitalisierten Kranken mit einer vermuteten Pneumokokken-Pneumonie führten Moxifloxacin (einmal täglich 400 mg per os) und Amoxicillin (Original Clamoxyl®; zweimal täglich 1 g per os) zu einem vergleichbaren klinischen Ergebnis (klinischer Erfolg bei 92% gegenüber 90%).(7)
Das Gleiche gilt für den Vergleich mit Clarithromycin (Klacid®) in zwei Doppelblindstudien. In einer Studie bei 678 nicht-hospitalisierten Kranken betrug die klinische Erfolgsrate beispielsweise jeweils 94%, ob nun Moxifloxacin einmal 200 mg/Tag, einmal 400 mg/Tag oder Clarithromycin (zweimal 500 mg/Tag) gegeben wurde. In bezug auf die bakteriologische Eradikation fand sich teilweise ein signifikanter Vorteil von Moxifloxacin. Die Bedeutung dieser Beobachtung ist allerdings begrenzt, da jeweils nur bei einer Minderheit der Teilnehmenden überhaupt ein Erreger nachgewiesen werden konnte.(5)

Bei Legionellosen ist die Wirksamkeit von Lomefloxacin und Moxifloxacin bisher in vivo noch ungenügend dokumentiert.

Exazerbationen einer chronischen Bronchitis

Exazerbationen bei chronischer Bronchitis zeichnen sich durch vermehrtes und verändertes Sputum sowie Zunahme der Dyspnoe aus. Nicht immer sind bakterielle Infekte dafür verantwortlich. Eine kurze antibiotische Behandlung gilt als wirksam zur Verkürzung der symptomatischen Zeit, ist aber weniger gut dokumentiert als die systemische Kortikosteroid-Gabe. Levofloxacin wurde in mehreren randomisierten Studien mit oralen Cephalosporinen - Cefuroxim-Axetil oder Cefaclor (Ceclor®) - verglichen. Dabei fanden sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede im klinischen Erfolg.(8,9,10) Moxifloxacin wurde bei dieser Indikation in zwei Studien mit Clarithromycin verglichen, ebenfalls ohne dass sich der klinische Erfolg merkbar unterschieden hätte.(lit)

Akute Sinusitis

Bei radiologisch nachgewiesener Sinusitis maxillaris erbrachten Levofloxacin (einmal 500 mg täglich) und Amoxicillin-Clavulansäure (dreimal 500/125 mg täglich) bei etwa 88% der Behandelten einen klinischen Erfolg und führten nach 10 bis 14 Tagen bei je 58% zur vollständigen klinischen Heilung.(11)
In einer anderen Studie bei akuter Sinusitis (191 Personen) besserten sich unter Levofloxacin oder zweimal täglich 500 mg Clarithromycin die Symptome bei je 94% der Behandelten. Vollständig geheilt waren zwei bis fünf Tage nach Behandlungsabschluss aber erst 41% (unter Levofloxacin) bzw. 29% (unter Clarithromycin, Unterschied signifikant).(12)

Moxifloxacin war in zwei Doppelblindstudien bei klinisch diagnostizierter akuter Sinusitis ähnlich gut wirksam wie Cefuroxim-Axetil (zweimal 250 mg täglich). Mit beiden Therapien wurden Heilungsraten um 90% erreicht.(lit)

Weitere Indikationen

In zwei randomisierten Studien wurde Levofloxacin (250 mg täglich) bei Personen mit kompliziertem Harnwegsinfekt (inklusive akute Pyelonephritis) untersucht. Als Vergleichssubstanzen dienten Ciprofloxacin (zweimal 250 mg täglich) in der einen(15) und Lomefloxacin (400 mg täglich) in der anderen Studie.(16) Sowohl beim klinischen Ansprechen (um 90%) als auch bei der Eradikation der Erreger (um 95%) waren die Behandlungen jeweils ebenbürtig. In einer Untergruppenanalyse dieser beiden Studien fand sich auch für die Patientinnen und Patienten mit einer akuten Pyelonephritis eine praktisch identische Erfolgsrate unter Levofloxacin und den Vergleichssubstanzen.(4)

In zwei Studien waren Levofloxacin und Ciprofloxacin klinisch etwa gleich wirksam bei der Behandlung von unkomplizierten Haut- und Weichteilinfekten. In der einen Studie führte Levofloxacin häufiger zur Eradikation der nachgewiesenen Erreger (vor allem Staph. aureus, seltener S. pyogenes).(lit)

Levofloxacin (Tavanic®) ist als Filmtabletten zu 250 mg und 500 mg sowie als Infusionsflaschen zu 250 mg und 500 mg erhältlich und kassenzulässig. Levofloxacin ist in der Schweiz zur Behandlung Erwachsener zugelassen, die an einer durch empfindliche Keime verursachten Infektion erkrankt sind. Dazu gehören in erster Linie: akute Sinusitis, Exazerbation einer chronischen Bronchitis, Pneumonie (Erfahrung bei Legionellosen ungenügend), komplizierte Harnwegsinfektionen und Pyelonephritis, Haut- und Weichteilinfekte. Die übliche Tagesdosis beträgt bei Harnwegsinfekten 250 mg einmal täglich und 500 mg einmal (eventuell zweimal) täglich bei respiratorischen Infekten; bedrohliche Infekte können initial mit der gleichen Dosis intravenös behandelt werden.

Moxifloxacin (Avalox®) ist ausschliesslich als Tabletten zu 400 mg erhältlich und ebenfalls kassenzulässig. Offizielle Indikationen sind: akute Sinusitis; Exazerbation einer chronischen Bronchitis; leichte, unkomplizierte "ambulant" erworbene Pneumonie (Erfahrung bei Legionellosen ungenügend). Die übliche Dosierung beträgt 400 mg einmal täglich.

Die Tabelle 1 vermittelt eine vergleichende Übersicht zu den wichtigsten Indikationen, Dosierungen und Kosten der neueren Chinolone. Die Kosten einer oralen 10tägigen Behandlung einer Pneumonie kommen mit Levofloxacin auf CHF 94.70, mit Moxifloxacin auf CHF 86.25 zu stehen. Die in den Studien verwendeten Vergleichssubstanzen verursachen demgegenüber Kosten zwischen CHF 36.05 (Amoxicillin-Generikum Helvamox® 2mal 1000 mg täglich) und CHF 135.50 (Clarithromycin = Klacid® 2mal 500 mg täglich).