Pantoprazol

Synopsis

Pantoprazol (Pantozol^®, Zurcal^®), ein neuer Protonenpumpenhemmer, wird zur Behandlung akuter gastro-duodenaler Ulzera und der Refluxösophagitis empfohlen.

Chemie/Pharmakologie

Wie Omeprazol (Antra^®) und Lansoprazol (Agopton^®) gehört Pantoprazol zu den substituierten Benzimidazolen. Nach Zufuhr über die Blutbahn werden diese Medikamente in den Belegzellen des Magens in die aktive Form umgewandelt und hemmen dort die H⁺/K⁺-ATPase (die «Protonenpumpe»). Ein Vorteil der Protonenpumpenhemmer besteht darin, dass sie in die Endstufe der Säuresekretion eingreifen und diese deshalb unabhängig von den Rezeptoren für Acetylcholin, Gastrin und Histamin zu hemmen vermögen.(1) In vitro ist Pantoprazol bei höheren pH-Werten (>3,5) weniger aktiv als die beiden anderen Protonenpumpenhemmer; im sauren Milieu der Belegzelle wird das Medikament jedoch voll aktiv. Ob dieser «Säureselektivität» praktische Bedeutung zukommt, ist nicht geklärt.(1)
Wie bei den anderen Protonenpumpenhemmern kann unter einer täglichen Dosis von 40 mg Pantoprazol bei gesunden Freiwilligen nach wenigen Tagen eine signifikante Reduktion der basalen, nächtlichen und der 24-Stunden-Azidität im Magen gemessen werden. Im Vergleich mit Omeprazol (20 mg/Tag) wurde unter Pantoprazol (40 mg/Tag) ein stärkerer Anstieg der medianen pH-Werte beobachtet. Die säurehemmende Wirkung von Lansoprazol (30 mg/Tag) war vergleichbar mit derjenigen von Pantoprazol (40 mg/Tag) und dieselbe Pantoprazol-Dosis war deutlich stärker säurehemmend als Ranitidin (Zantic^®,300 mg/Tag).
Die Gastrin-Plasmaspiegel steigen unter einer mehrwöchigen Behandlung mit Pantoprazol ähnlich stark an wie unter Omeprazol. Die bisher vorliegenden Langzeiterfahrungen beim Menschen haben keine signifikante Zunahme der Enterochromaffin-ähnlichen Zellen gezeigt.(1)

Pharmakokinetik

Die Verabreichung der magensaftresistenten Pantoprazol-Tabletten ist von einer raschen Resorption gefolgt; nach etwa 2,5 Stunden sind maximale Plasmaspiegel erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 77%. Gleichzeitig eingenommene Antazida oder Speisen haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik.(2)
In der Leber wird das Medikament in seinen Hauptmetaboliten, das Sulfatkonjugat von Desmethyl-Pantoprazol, umgewandelt. Im Vergleich mit Omeprazol oder Lansoprazol ist die Affinität von Pantoprazol zum Zytochrom-P450-System geringer. Es scheint die Enzymaktivität nicht zu induzieren und hat ein entsprechend geringes Interaktionspotential (siehe unten).
Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 1 Stunde. Wie bereits beschrieben, wirkt das kovalent an die H⁺/K⁺-ATPase gebundene Medikament jedoch wesentlich länger. Die Elimination der Metaboliten erfolgt hauptsächlich renal (zu etwa 80%), der Rest wird mit dem Stuhl ausgeschieden. Bei Personen mit Leberzirrhose ist die Halbwertszeit auf 7 bis 9 Stunden verlängert. Eine Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusst dagegen die Halbwertszeit kaum.(2)

Klinische Studien

Pantoprazol wurde in zahlreichen Doppelblindstudien, an denen zusammen über 3500 Personen beteiligt waren, insbesondere mit Ranitidin und Omeprazol verglichen. Die Beurteilung erfolgte endoskopisch und anhand der Symptome.

Duodenalulkus
In einer doppelblinden Dosisfindungsstudie erhielten 219 Personen mit Duodenalulzera 20, 40 oder 80 mg Pantoprazol täglich. Die niedrigste Dosis war signifikant weniger wirksam als die beiden höheren, ungefähr gleichwertigen Dosen. Mit letzteren wurde innerhalb von zwei Wochen bei 82-89% eine Ulkusheilung erreicht.(3) In praktisch allen übrigen Studien wurde eine Pantoprazol-Tagesdosis von 40 mg eingesetzt.
Mit Ranitidin (300 mg abends) wurde Pantoprazol (40 mg am Morgen) in mehreren Studien verglichen.(1) Pantoprazol zeigt eine raschere Wirkung: nach zwei Behandlungswochen sind unter Pantoprazol meistens etwa 70% der Ulzera geheilt, während dies unter Ranitidin nur bei etwa 45% der Fall ist. Nach vier Behandlungswochen gleichen sich in der Regel die Ulkusheilungsraten der beiden Medikamente einander an; in einzelnen Doppelblindstudien fand sich allerdings auch dann noch eine signifikanter Überlegenheit von Pantoprazol (Heilungsraten um 95%). In der Mehrzahl der Studien verschwinden auch die Schmerzen unter Pantoprazol rascher als unter Ranitidin.(1)
Im Vergleich mit Omeprazol (20 mg/Tag) liessen sich für Pantoprazol (40 mg/Tag) in zwei Doppelblindstudien mit insgesamt 531 Personen mit Duodenalulzera keine signifikanten Unterschiede zeigen.(4, 5)

Magenulkus
In einer Doppelblindstudie wurde Pantoprazol (40 mg/Tag) bei 221 Personen mit Magenulzera mit Ranitidin (300 mg/Tag) verglichen. Beide Medikamente führten rasch zu einer Schmerzlinderung, die Ulkusheilung erfolgte jedoch signifikant rascher mit Pantoprazol: nach vier Wochen waren unter Ranitidin erst 50%, unter Pantoprazol aber 87% geheilt.(6)
Mit Omeprazol (20 mg/Tag) wurde Pantoprazol (40 mg/Tag) in einer anderen, ähnlich grossen Doppelblindstudie verglichen. Die beiden Protonenpumpenhemmer waren ungefähr gleich wirksam, wobei unter Pantoprazol nach vier Wochen bereits 88% der Ulzera geheilt waren (Omeprazol: 77%).(7)

Refluxösophagitis
Auch bei Refluxösophagitis konnte die Wirksamkeit von Pantoprazol bestätigt werden. In drei grossen Doppelblindstudien erwiesen sich Pantoprazol und Omeprazol mit einer kumulativen Heilungsrate von etwa 90% nach acht Wochen als ähnlich wirksam.(1) Ranitidin war (in einer anderen Studie) weniger wirksam. Gemäss Kongressberichten hat sich Pantoprazol auch in der Langzeitbehandlung der Refluxösophagitis bewährt.(8)

Eradikation von Helicobacter pylori
Die meisten in den letzten Jahren entwickelten Kombinationstherapien zur Eradikation von Helicobacter pylori setzen sich aus zwei Antibiotika und einem Protonenpumpenhemmer zusammen. Auch mit Pantoprazol ist eine solche Behandlung bereits bei über 1000 Personen in klinischen Studien durchgeführt worden; die grosse Mehrzahl der Studienberichte liegt allerdings erst in Form von Kongress-Abstracts vor. Ein Beispiel: In einer offenen Multizenter-Studie wurden 297 Personen mit einem Duodenalulkus und positivem Helicobacter-pylori-Nachweis behandelt. Während 7 Tagen wurde Clarithromycin (Klacid^®, 2mal 500 mg/Tag) und Metronidazol (Flagyl^® u.a., 2mal 500 mg/Tag) oder Amoxicillin (Clamoxyl^® u.a., 2mal 1000 mg/Tag) verabreicht. Dazu erhielten die Patienten 2mal täglich 40 mg Pantoprazol und anschliessend noch für eine weitere Woche einmal täglich 40 mg. Vier Wochen nach der Behandlung erfolgte eine erneute Prüfung auf Helicobacter pylori: beide Therapievarianten ergaben Heilungsraten von mehr als 90%.(9)
Auch ein randomisierter Vergleich mit Omeprazol liegt vor: Bei 50 Personen mit nachgewiesener Helicobacter-pylori-Infektion waren Omeprazol (40 mg/Tag) und Pantoprazol (40 mg/Tag) in einer einwöchigen Eradikationstherapie (mit Clarithromycin und Metronidazol zusammen) ungefähr gleich wirksam.(10)

Unerwünschte Wirkungen

Wie unter anderen Protonenpumpenhemmern werden auch unter Pantoprazol gelegentlich Durchfälle oder Kopfschmerzen beobachtet. Seltenere Nebenwirkungen sind Bauchschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Exantheme und Juckreiz. Über einzelne Fälle von Ödembildung, Fieber, Depression und Sehstörungen wurde berichtet. Hinweise auf ein karzinogenes oder teratogenes Risiko fanden sich bisher weder in vitro noch in vivo.

Interaktionen
Die bisher bekannten Protonenpumpenhemmer werden alle über Enzyme des Zytochrom-P450-Systems abgebaut. Pantoprazol wird zusätzlich von einer Sulfotransferase konjugiert.(11) Gemäss verschiedenen Untersuchungen in vitro hat Pantoprazol im Vergleich mit Omeprazol und Lansoprazol das geringste Interaktionspotential. Auch in zahlreichen Studien bei gesunden Versuchspersonen fanden sich bisher keine Interaktionen von Pantoprazol.(12)

Dosierung/Verabreichung/Kosten

Pantoprazol (Pantozol^®, Zurcal^®) ist als Tabletten zu 40 mg erhältlich und seit dem 15.September 1997 in der Schweiz kassenzulässig. Für die Behandlung von akuten peptischen Ulzera oder von Refluxösophagitis wird empfohlen, täglich eine Tablette (vor oder zum Frühstück) einzunehmen. Bisher gilt eine maximale Behandlungsdauer von 8 Wochen als belegt. Schwangere und stillende Frauen sowie Kinder sollten nicht mit Pantoprazol behandelt werden, da entsprechende Erfahrungen noch fehlen. Auch bei Personen mit Leberzirrhose wird von einer Pantoprazol-Therapie abgeraten. Bei älteren Leuten und Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Pantoprazol normal dosiert werden.
Eine Behandlung mit Pantoprazol (40 mg/Tag) verursacht monatliche Kosten von etwa 126 Franken. Omeprazol (20 mg/Tag) kostet rund 174 Franken, Lansoprazol (30 mg/Tag) 161 Franken und Ranitidin (300 mg/Tag) 145 Franken pro Monat.

Literatur

1. 1) Fitton A, Wiseman L. Drugs 1996; 51: 460-82
2. 2) Huber R et al. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34 (Suppl 1): S7-16
3. 3) Müller P et al. Z Gastroenterol 1992; 30: 771-5
4. 4) Beker JA et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7: 407-10
5. 5) Hotz J et al. Scand J Gastroenterol 1995; 30: 111-5
6. 6) Witzel L et al. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 19-24
7. 7) van Rensburg CJ et al. Gastroenterology 1997 (April); 112 (Suppl): Abstract 3216
8. 8) Frevel M et al. Gastroenterology 1997 (April); 112 (Suppl): Abstract 119b
9. 9) Adamek RJ et al. Gastroenterology 1997 (April); 112 (Suppl): Abstract 53
10. 10) Meyer UA. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8 (Suppl 1): S21-5
11. 11) Steinijans VW et al. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34 (Suppl 1): S31-50
12. 12) Rehner M et al. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 411-6

Standpunkte und Meinungen

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