Olanzapin

Synopsis

Olanzapin (Zyprexa®) ist ein neues Neuroleptikum, das zur Behandlung der Schizophrenie empfohlen wird.

Chemie/Pharmakologie

Wie Risperidon (Risperdal®) und Sertindol (Serdolect®) gehört Olanzapin zur Gruppe der atypischen Neuroleptika. Chemisch ist es ein Thienobenzodiazepin, eng verwandt mit Clozapin (Leponex®), dem Prototyp dieser Arzneimittelgruppe. Atypische Neuroleptika entfalten ihre Wirkung nicht nur - wie Haloperidol (Haldol® u.a.) - über die Blockade des Dopamin-D₂-, sondern vor allem über eine Blockade des serotoninergen 5HT₂-Rezeptors. Die Blockade der dopaminergen Übertragung wird für die extrapyramidalen Nebenwirkungen der Neuroleptika verantwortlich gemacht, welche die Patienten in ihrer Lebensqualität stark einschränken.(1) Atypische Neuroleptika sollen auch bei Patienten, die auf sogenannte klassische Neuroleptika nicht angesprochen haben, wirksam sein. Ausserdem sollen sie eine grössere Wirksamkeit in der Behandlung der sogenannten Negativsymptomatik der Schizophrenie (Apathie, sozialer Rückzug u.a.) zeigen und die Prolaktin-Plasmaspiegel nicht wesentlich erhöhen.(2)
Allerdings ist die Bindung von Olanzapin an den D₂-Rezeptor dosisabhängig höher als diejenige von Clozapin und etwa gleich stark wie diejenige von Risperidon.(lit)

Pharmakokinetik

Etwa 5 bis 8 Stunden nach oraler Gabe von Olanzapin werden maximale Plasmaspiegel erreicht; die Resorption wird durch Mahlzeiten nicht beeinflusst. Olanzapin wird in der Leber durch Zytochrome extensiv metabolisiert, die Metaboliten scheinen pharmakologisch inaktiv zu sein. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei jungen Leuten im Mittel etwa 35 Stunden. Bei Frauen und bei älteren Personen ist die Halbwertszeit länger; sie beträgt bei Gesunden über 65 Jahren bis zu 55 Stunden. Bei Rauchern ist die Halbwertszeit dagegen verkürzt.(4)
Etwa die Hälfte einer Dosis wird, vorwiegend in Form von Metaboliten, mit dem Urin ausgeschieden.

Klinische Studien

In einer sechswöchigen Doppelblindstudie sind Olanzapin 1 mg/Tag, Olanzapin 10 mg/Tag und Placebo miteinander verglichen worden. 152 Männer und Frauen mit einer chronischen Schizophrenie wurden aufgenommen. Der Erfolg der Behandlung wurde mit drei psychiatrischen Bewertungsskalen (siehe Tabelle 1), nämlich mit BPRS, CGI und PANSS beurteilt. Extrapyramidale Symptome wurden mit der AIMS (siehe Tabelle 1), der Simpson-Angus-Skala sowie der Barnes-Angus-Akathisia-Skala erfasst. Mit einer Tagesdosis von 10 mg Olanzapin wurden auf allen Bewertungsskalen statistisch signifikant bessere Resultate als mit Placebo erreicht. Dagegen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Olanzapin 1 mg/Tag und Placebo. Keine Unterschiede zwischen den Gruppen zeigte sich auf den drei Skalen zur Bewertung extrapyramidaler Symptome.(2)

Olanzapin ist in drei internationalen Doppelblindstudien mit Haloperidol verglichen worden. In diese Studien wurden stationäre und ambulante Patienten beiderlei Geschlechts im Alter zwischen 18 und 65 Jahren aufgenommen. Die meisten hatten eine chronisch verlaufende, paranoide Schizophrenie; daneben wurden auch einige Personen mit schizophreniformen oder schizoaffektiven Störungen behandelt.

In die grösste dieser sechswöchigen Studien wurden 1996 Patienten aufgenommen, deren Erkrankung gemäss BPRS als mittelschwer eingestuft werden konnte. 1336 Personen erhielten Olanzapin und 660 Haloperidol. Die Tagesdosis beider Medikamente betrug initial 5 mg; sie konnte in wöchentlichen Schritten von 5 mg bis auf maximal 20 mg/Tag erhöht oder allenfalls wieder bis auf ein Minimum von 5 mg/Tag reduziert werden. Neben BPRS, PANSS und CGI wurde auch die MADRS (siehe Tabelle 1) als Beurteilungsinstrument verwendet. Aus der Haloperidol-Gruppe verblieben signifikant weniger Patienten (47%) als aus der Olanzapin-Gruppe (66%) bis zum Ende in der Studie. Die mittlere Dosis betrug 13,2 mg/Tag für Olanzapin und 11,8 mg/Tag für Haloperidol. Am Studienende zeigte sich auf allen vier erwähnten Skalen eine signifikante Überlegenheit von Olanzapin gegenüber Haloperidol. Schon nach vier Wochen waren die Unterschiede zwischen den Gruppen auf der BPRS und in der PANSS-Untergruppe «negative Symptome» signifikant.(5)

Zwei weitere, kleinere Doppelblindstudien dauerten ebenfalls sechs Wochen. In der einen wurden 335 hospitalisierte, vorwiegend männliche Schizophrene mit schwerer negativer Symptomatik behandelt. Gegenüber Placebo waren in dieser Studie Haloperidol (mittlere Tagesdosis 16,4 mg) und Tagesdosen von 10 oder 15 mg Olanzapin gemäss BPRS-Gesamtwert und BPRS-Positivsymptombeurteilung signifikant besser. Negative Symptome wurden von der höchsten Olanzapindosis (15 mg/Tag) besser beeinflusst als von Haloperidol.(6) In der anderen Studie wurden Olanzapin-Tagesdosen zwischen 1 und 15 mg bei 431 Patienten mit chronischer Schizophrenie mit Haloperidol (10-20 mg/Tag) verglichen. Im Vergleich mit 1 mg/Tag hatte die höchste Olanzapindosis eine signifikant stärkere Verbesserung der BPRS-, CGI- und PANSS-Werte zur Folge. Extrapyramidale Symptome waren in den Olanzapin-Gruppen weniger häufig als unter Haloperidol.(7)

Ein Teil der in diesen drei Akutstudien erfolgreich Behandelten wurde anschliessend in eine längere Doppelblindphase aufgenommen, die zwischen 16 und 78 Wochen (meistens etwa 46 Wochen) dauerte. Die gepoolten Daten zeigen, dass 627 Patienten mit durchschnittlich 13,6 mg Olanzapin und 180 Patienten mit 13,5 mg Haloperidol/Tag behandelt worden sind. Rund 36% der Olanzapin- und rund 39% der Haloperidol-Gruppe beendeten die Studie aus verschiedenen Gründen (Nebenwirkungen, ungenügende Wirkung usw.) vorzeitig. Während der Langzeittherapie kam es bei 14% der mit Olanzapin und (nicht-signifikant häufiger) bei 19% der mit Haloperidol Behandelten zu einem Rezidiv mit Spitalbedürftigkeit. Eine Berechnung des Rezidivrisikos mit statistischen Methoden, die auch die Zeit bis zum Rezidiv berücksichtigen, zeigt dagegen einen signifikanten Vorteil von Olanzapin.(8)

Psychiatrische Bewertungsskalen

Psychiatrische Bewertungsskalen

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Unerwünschte Wirkungen

Die nach bisherigem Wissen wichtigsten unerwünschten Wirkungen von Olanzapin sind die Gewichtszunahme und Somnolenz. Besonders unter höheren Olanzapindosen (15 mg/Tag) kann das Körpergewicht innerhalb weniger Wochen stark zunehmen (durchschnittlich 3 bis 4 kg), signifikant mehr als z.B. unter Haloperidol oder Risperidon. Auch die Somnolenz ist teilweise dosisabhängig und wird bei bis zu 40% der Behandelten beobachtet. Andere zentralnervöse Symptome (Erregtheit, Asthenie, Nervosität, Kopf-schmerzen, Schwindel) sind weniger häufig. Extrapyramidale Symptome sind unter Olanzapin seltener als unter Haloperidol; es ist nicht gesichert, dass in dieser Hinsicht nennenswerte Unterschiede zu anderen atypischen Neuroleptika bestehen. Gastrointestinale Symptome (Obstipation, Xerostomie, Dyspepsie) kommen bei 5 bis 15% der Behandelten vor.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Literatur

1. 1) Lieberman JA. J Psychiatry 1996; 57 (Suppl. 11): 68-71
2. 2) Beasley CM et al. Psychopharmacology 1995; 124: 159-67
3. 3) Kapur S et al. Am J Psychiatry 155: 921-8
4. 4) Fulton B, Goa KL. Drugs 1997; 52: 281-95
5. 5) Tollefson GD et al. Am J Psychiatry 1997; 154: 457-64
6. 6) Beasley CM et al. Neuropsychopharmacology 1996; 14: 111-23
7. 7) Beasley CM et al. Eur Neuropsychopharmacol 1997; 7: 125-37
8. 8) Tran PV et al. Br J Psychiatry 1998; 172: 499-505
9. 9) Tran PV et al. J Clin Psychopharmacol 1997; 17: 407-18
10. 10) Elian AA. Forens Sci Int 1998; 91: 231-5
11. 11) Anon. Br J Psychiatry 1996; 169 (Suppl. 31): 21-30

Standpunkte und Meinungen

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