Pharmakotherapie der Adipositas

Übergewicht ist in vielen Ländern ein Problem, das immer bedeutsamer wird. Die WHO spricht von einer globalen Epidemie der Adipositas. Übergewichtige Personen - mit einem Körper-Massen-Index von 30 kg/m² oder mehr - haben ein erhöhtes Risiko, an Diabetes, Hypertonie, Herzkrankheiten und weiteren chronischen Leiden zu erkranken.

Die Fachleute sind sich einig, dass die Adipositas lebenslange Bemühungen erfordert und dass nicht-medikamentöse Strategien im Vordergrund stehen. Dabei sind besonders von Bedeutung: eine Verhaltensveränderung mit vermehrter körperlicher Aktivität, eine geeignete kalorienreduzierte Kost und eine kontinuierliche Begleitung durch Fachpersonen.

Die Pharmakotherapie der Adipositas hat bisher schon zu mehr als einem Debakel geführt. Im Zusammenhang mit dem vor einigen Monaten erfolgten Rückzug von Dexfenfluramin (Isomeride®) und Fenfluramin (Ponflural® u.a.) ist auch die Erinnerung an die von Aminorex (Menocil®) in der Schweiz ausgelöste Epidemie von pulmonaler Hypertonie wieder wach geworden. Die Bedeutung von Medikamenten in der Behandlung der Adipositas ist deshalb bis anhin sehr begrenzt. Nun wurden zwei neue Medikamente eingeführt. Was bieten sie?

Orlistat wird im Magen-Darmtrakt nur minimal resorbiert (weniger als 3%). Bei üblicher Dosierung kann Orlistat im Plasma nur vereinzelt und in niedrigen Konzentrationen nachgewiesen werden.(2) Es gibt deshalb kaum Daten zur systemischen Pharmakokinetik. Aufgrund von tierexperimentellen Daten wird angenommen, Orlistat werde in der Darmwand metabolisiert. Zwei Metaboliten mit äusserst geringer Lipaseaktivität werden gebildet. Normalerweise werden über 95% einer Dosis (83% unverändert) mit dem Stuhl ausgeschieden.

Klinische Studien

Die bisher abgeschlossenen klinischen Studien umfassen mindestens 5000 Personen. Die Herstellerfirma nennt sieben grosse Doppelblindstudien mit einer Dauer von 1 bis 2 Jahren. Einige davon sind bereits publiziert; es liegt auch ein «European Public Assessment Report» vor.(3)

In der Regel wurde allen Behandelten für ein Jahr individuell eine kalorienreduzierte Diät mit einem Fettanteil entsprechend 30% der Energieaufnahme verschrieben. Daneben wurden Ratschläge zum Essverhalten und (unkontrolliert) zu vermehrter körperlicher Aktivität vermittelt. In der Regel wurden Personen mit einem Körper-Massen-Index von 28 oder mehr kg/m² in die Studien aufgenommen. Mit Ausnahme einer Studie bei Diabeteskranken hatten die Behandelten keine anderen Krankheiten.

In einer 24wöchigen Dosisfindungsstudie wurden bei 605 übergewichtigen Personen verschiedene Orlistat-Dosen getestet. Die Verabreichung von drei täglichen Dosen zu 120 mg erwies sich als optimal: so wurde eine Gewichtsabnahme von knapp 10% erreicht, während mit Placebo Behandelte lediglich 6% abnahmen.(4)

In einer europäischen Multizenterstudie wurde Orlistat in einer Dosis von 3mal täglich 120 mg zwei Jahre lang doppelblind gegen Placebo getestet. 688 Übergewichtige (über 80% Frauen) begannen die Studie; allen wurde auch eine leicht hypokalorische Diät verschrieben. Nach einem Jahr hatten die mit Orlistat Behandelten durchschnittlich 10,3 kg abgenommen, signifikant mehr als die Placebo-Behandelten (6,1 kg). Zu diesem Zeitpunkt erfolgte eine erneute Randomisierung: je die Hälfte beider Gruppen wurde der aktiven bzw. der Placebobehandlung zugewiesen.

Im zweiten Behandlungsjahr sollten sich die Teilnehmerinnen und Teilnehmer nicht mehr kalorienreduziert ernähren. Am Ende der Studie waren insgesamt noch 435 Personen daran beteiligt. Diejenigen, die von Placebo zu Orlistat wechselten, nahmen im zweiten Jahr nochmals 0,9 kg ab, während die dauernd nur mit Placebo Behandelten 2,5 kg zunahmen. In den beiden Gruppen, die im ersten Jahr Orlistat erhalten hatten, ergab sich im zweiten Jahr eine Gewichtszunahme (unter Placebo stärker als unter Orlistat). Bei den aktiv Behandelten fand sich sowohl nach einem wie nach zwei Jahren gegenüber der Placebogruppe eine signifikante Senkung von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin. Auch Nüchternblutzucker, Plasmainsulin und Blutdruck wurden in der Orlistatgruppe günstig beeinflusst, der Unterschied war jedoch nicht immer signifikant.(5)

Eine ähnliche, ebenfalls zwei Jahre dauernde Doppelblindstudie wurde an nordamerikanischen Zentren durchgeführt. Auch hier mussten die Beteiligten nur während eines Jahres eine kalorienreduzierte Diät einhalten, im zweiten Jahr war eine Ernährung ohne abmagernde Wirkung erlaubt. 688 Personen (84% Frauen) mit einem Körper-Massen-Index zwischen 30 und 43 kg/m² wurden in die Studie aufgenommen. Rund drei Viertel davon erhielten während eines Jahres Orlistat (3mal 120 mg/Tag), ein Viertel erhielt Placebo. Das Einjahresresultat entsprach ungefähr demjenigen der oben geschilderten europäischen Studie: unter Orlistat war die Gewichtsabnahme durchschnittlich um knapp 3 kg grösser als unter Placebo.

Nach einem Jahr wurde die ursprüngliche Orlistatgruppe in drei neue Gruppen randomisiert, nämlich eine mit Placebo, eine mit reduzierter Orlistatdosis (3mal 60 mg/Tag) und eine, die weiterhin dieselbe Orlistatdosis erhielt. Die ursprüngliche Placebogruppe erhielt noch ein zweites Jahr Placebo. Bei Studienende waren in jeder dieser vier Gruppen noch etwa 100 Personen. Im Durchschnitt nahmen die Teilnehmerinnen und Teilnehmer im zweiten Jahr in allen Gruppen wieder zu, am wenigsten diejenigen, die immer die volle Orlistatdosis erhielten (+3,2 kg). Am Ende des zweiten Jahres hatten 34% der 120-mg-Orlistat-Gruppe um mehr als 10% ihres ursprünglichen Körpergewichts abgenommen, in der Placebogruppe traf dies nur für 18% zu. In der Orlistat-Gruppe konnte eine im Vergleich mit der Placebogruppe signifikante Abnahme des Bauchumfangs (um 2,1 cm mehr) festgestellt werden. Unter der vollen Orlistatdosis ergab sich ferner eine kleine (aber statistisch signifikante) Senkung des gesamten und des LDL-Cholesterins.(6)

Sibutramin ist wie andere Appetitzügler strukturverwandt mit Amphetamin. In ihrer Wirkung gleicht die Substanz dem Antidepressivum Venlafaxin (Efexor®), da sie wie letzteres die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin, weniger auch von Dopamin, hemmt. Es wird angenommen, dass die appetithemmende Wirkung von Sibutramin auf dieser Hemmung der Neurotransmitter-Wiederaufnahme beruht.

Pharmakokinetik

An den bisher durchgeführten Sibutramin-Studien bei Adipositas waren mindestens 3000 Personen beteiligt. Diese Studien sind allerdings grösstenteils nur als Abstracts oder noch gar nicht publiziert worden. Ein «European Public Assessment Report» liegt nicht vor, hingegen ein «New Drug Approval Package» der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA.(9)

Allgemein wurde in den Studien eine umfassende Adipositas-Therapie angeboten: die Behandelten wurden zu einer kalorienarmen Diät und zu vermehrter körperlicher Aktivität angehalten und erhielten zusätzlich Ratschläge zum Essverhalten. Die meisten Behandelten hatten einen Körper-Massen-Index zwischen 25 und 40 kg/m² und waren im übrigen gesund.

In die bisher grösste Studie, eine doppelblinde Multizenterstudie, wurden 1047 Übergewichtige (80% Frauen) aufgenommen. Diese erhielten während 24 Wochen Sibutramin in einer Dosis von 1, 5, 10, 15, 20 oder 30 mg täglich oder Placebo. 683 Personen verblieben bis zum Ende in der Studie. Ihre Gewichtsabnahme korrelierte mit der Sibutramindosis: in der 5-mg-Gruppe fand sich z.B. eine Abnahme von 3,1 kg, in der 15-mg-Gruppe dagegen von 5,3 kg. Die Wirkung von Sibutramin-Tagesdosen über 20 und mehr mg lag aber nicht signifikant über derjenigen von 15 mg. Von den Behandelten, die bis zum Schluss in der Studie blieben, vermochten in der Placebo-Gruppe 20%, in der 10-mg-Sibutramin-Gruppe dagegen 60% ihr Gewicht um mindestens 5% zu reduzieren. Berücksichtigt man alle Personen, die in die Studie aufgenommen wurden, so wurde dieses Ergebnis nur von 11% der Placebogruppe und von 38% der 10-mg-Sibutramin-Gruppe erreicht.(9,10)

Andere, kleinere Studien mit einer Studiendauer von 8 bis 24 Wochen bestätigen diese Resultate im wesentlichen.

Zwei Doppelblindstudien dauerten ein ganzes Jahr. In der grösseren dieser Studien erhielten insgesamt 485 Personen (80% Frauen) entweder 10 oder 15 mg Sibutramin täglich bzw. Placebo. Etwas mehr als die Hälfte (256 Personen) verblieben bis zum Ende in der Studie. Diese nahmen innerhalb eines Jahres durchschnittlich unter Placebo 1,8 kg, unter täglich 10 mg Sibutramin 4,8 kg und unter täglich 15 mg Sibutramin 6,1 kg ab. Die Gewichtsreduktion erreichte nach sechs Monaten das Maximum und nahm dann wieder etwas ab. Berücksichtigt man alle Personen, die in die Studie aufgenommen wurden, so erreichten in der Placebogruppe etwa 20%, in der 10-mg-Sibutramin-Gruppe 37% eine Gewichtsabnahme von mindestens 5%. In den aktiv behandelten Gruppen konnte auch eine signifikant stärkere Abnahme des Bauchumfangs festgestellt werden.(9,11)

Sibutramin ist auch mit Dexfenfluramin (Isomeride®), einem wegen möglichen Nebenwirkungen heute nicht mehr erhältlichen Appetitzügler,(12) verglichen worden. In einer 12 Wochen dauernden Doppelblindstudie mit 226 Teilnehmerinnen und Teilnehmern ergab Sibutramin (10 mg/Tag) eine Gewichtsabnahme von 4,5 kg und war damit ähnlich wirksam wie Dexfenfluramin in einer Dosis von 2mal 15 mg/Tag.(13)