Lacidipin

Synopsis

Lacidipin (Motens®), ein Kalziumantagonist, wird zur Behandlung der arteriellen Hypertonie empfohlen.

Chemie/Pharmakologie

Lacidipin ist ein Kalziumantagonist mit Dihydropyridin- Struktur (ein Typ II-Kalziumantagonist). Es ist in der Schweiz die achte Substanz dieser Arzneimittel-Gruppe, die von Nifedipin (z.B. Adalat®) angeführt wird und z.B. auch Amlodipin (Norvasc®) und Isradipin (Lomir®) umfasst. Lacidipin wirkt wie andere Dihydropyridine selektiv auf die glatte Muskulatur der Gefässe; die kardiale Elektrophysiologie wird kaum beeinflusst.(1) Die von Lacidipin verursachte Abnahme des arteriellen Gefässwiderstands kann zu einem Anstieg der Herzfrequenz führen.(2) Auf Blutzuckerwerte, Glukosetoleranz und Lipidstoffwechsel scheint Lacidipin keinen Einfluss auszuüben.(3,4)

Pharmakokinetik

Lacidipin wird gastrointestinal gut resorbiert, unterliegt jedoch einem ausgeprägten präsystemischen Metabolismus. Seine biologische Verfügbarkeit beträgt lediglich 2 bis 9%. Obwohl maximale Plasmakonzentrationen bereits nach 1 bis 1,5 Stunden erreicht sind und die Plasmahalbwertszeit scheinbar nur 1 bis 2 Stunden beträgt, tritt die blutdrucksenkende Wirkung initial verzögert ein und hält in der Regel einen vollen Tag an. Es ist nicht ganz klar, wie sich die lange Wirkungsdauer erklärt; nach einzelnen Autoren beträgt die terminale Halbwertszeit etwa 8 Stunden.(5) Das Medikament wird in der Leber zu inaktiven Derivaten metabolisiert und vorwiegend mit dem Stuhl ausgeschieden.
Bei älteren Leuten ist gegenüber jüngeren die systemische Verfügbarkeit beträchtlich erhöht, was auf einen geringeren präsystemischen Metabolismus und eine langsamere Elimination zurückzuführen ist. Leberkranke zeigen aus den gleichen Gründen erhöhte Plasmakonzentrationen.(1)

Klinische Studien

Die antihypertensive Wirkung von Lacidipin wird insbesondere durch zwei multizentrische Vergleichsstudien belegt, in denen der Blutdruck jeweils unmittelbar vor Verabreichung einer neuen Dosis (d.h. 22 bis 24 Stunden nach einer Lacidipin-Dosis) gemessen wurde:

Von besonderem Interesse ist der Vergleich mit Nifedipin. An dieser Doppelblindstudie nahmen 435 Personen mit einer leichten bis mittelschweren Hypertonie im Alter von 22 bis 75 Jahren teil. Nach einer einmonatigen, einfachblind durchgeführten Placebophase erhielten die Patienten Lacidipin (4 mg einmal täglich) oder Nifedipin als Retardpräparat (2mal täglich 20 mg). Wenn der diastolische Blutdruck nach vier Wochen aktiver Behandlung nicht um 15 mm Hg bzw. unter 90 mm Hg gesunken war, erfolgte eine Dosiserhöhung. Die Lacidipindosis musste bei 37%, die Nifedipindosis bei 29% der Behandelten erhöht werden. Nach weiteren vier Wochen betrug die Blutdrucksenkung in der Lacidipingruppe durchschnittlich 14/12 mm Hg, in der Nifedipingruppe 19/15 mm Hg. Mit Lacidipin war bei 65%, mit Nifedipin bei 79% der Behandelten eine gute Wirkung erreicht worden. Bei ungenügender Wirkung wurde schliesslich zusätzlich Atenolol verabreicht, womit sich bei weiteren 9 bzw. 4% eine zufriedenstellende Blutdrucksenkung ergab.(6)
Eine doppelblinde Vergleichsstudie mit dem Betablocker Atenolol (z.B. Tenormin®, initial 50 mg/Tag) war analog aufgebaut. 533 Patienten (mittleres Alter: 57 Jahre) nahmen daran teil. Bei 57% der Patienten musste nach vier Wochen Behandlung die Lacidipindosis von 4 auf 6 mg/Tag erhöht und später noch bei 30% mit Hydrochlorothiazid (z.B. Esidrex®, 25 mg/Tag) ergänzt werden. In der Atenololgruppe musste die Dosis bei 45% der Patienten erhöht und bei 19% mit Hydrochlorothiazid ergänzt werden.(7)

In einer weiteren Studie wurde Lacidipin nach dem gleichen Prüfungsmuster mit Hydrochlorothiazid verglichen; die entsprechende Publikation enthält jedoch keine Angaben zum Zeitpunkt der Blutdruckmessung.(8)

Die Wirksamkeit von Lacidipin bei älteren Leuten wurde ebenfalls in einer Doppelblindstudie untersucht: 278 Personen im Alter von 60 bis 85 Jahren erhielten während acht Wochen Lacidipin (2 mg einmal täglich), Nitrendipin (Baypress®, 10 mg einmal täglich) oder Enalapril (Reniten ®, 10 mg einmal täglich). Nach vier Wochen hatten 60% der mit Lacidipin behandelten Patienten auf die Therapie angesprochen. Mit Nitrendipin und Enalapril waren es -- ohne signifikante Unterschiede zu Lacidipin -- 54% bzw. 55%. Personen, deren diastolischer Blutdruck noch über 95 mm Hg betrug, erhielten in der Folge die doppelten Dosen. Bei Studienende war der Blutdruck mit Lacidipin in 76%, mit Nitrendipin in 67% und mit Enalapril in 79% der Fälle normalisiert.(9)

Unerwünschte Wirkungen

Die Inzidenz unerwünschter Wirkungen ist dosisabhängig; (7) in den erwähnten Studien beobachteten fast die Hälfte der Behandelten Nebenwirkungen. Gemäss einer Übersicht, die insgesamt 1372 Patienten umfasst, wurde am häufigsten über Kopfschmerzen geklagt (14%). Auch Hitzewallungen (10%), Ödeme (7%), Schwindel (6%) und Herzklopfen (5%) sind verhältnismässig häufig. Müdigkeit und Magenbeschwerden wurden von weniger als 5% beobachtet. Einzelfälle von möglicherweise Lacidipin-induzierter Myokardischämie sind beschrieben.
Die Nebenwirkungen sind bei älteren Leuten ähnlich wie bei jüngeren; Personen über 65 Jahre hatten aber häufiger Ödeme (10%).(10) In der Vergleichsstudie mit Nifedipin verursachte Lacidipin jedoch weniger Ödeme (bei 9% der Behandelten) als Nifedipin (18%).(5)

Interaktionen

Da Lacidipin in der Leber von Zytochrom P-450 metabolisiert wird, sind grundsätzlich Interaktionen möglich, z.B. erhöhte Lacidipin-Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung von Cimetidin (z.B. Tagamet®).

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Lacidipin (Motens®) ist in Form von Tabletten zu 4 mg erhältlich und ist in der Schweiz kassenzulässig. Das Medikament wird initial in einer Dosis von 4 mg (einmal täglich, am besten morgens) verabreicht. Nach vier Wochen kann die Dosis auf 6 mg erhöht werden.
Ältere Leute und Personen mit Leberinsuffizienz sollten anfänglich nicht mehr als 2 mg/Tag einnehmen. Da entsprechende Daten fehlen, wird Lacidipin in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern besser vermieden.
Die Behandlung mit Lacidipin ist teuer. Bei einer Tagesdosis von 4 mg betragen die monatlichen Kosten Fr. 54.60. Zum Vergleich: die monatlichen Kosten einer Behandlung mit Nifedipin-Generika (40 mg/Tag), Atenolol (50 mg/Tag) oder Enalapril (10 mg/Tag) betragen weniger als 40 Franken.

Literatur

1. 1) Hall ST et al. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17 (Suppl 4): 9S-13S
2. 2) Safar M et al. Clin Pharmacol Ther 1989; 46: 94-8
3. 3) Soro S, Ferrara LA. Eur J Clin Pharmacol 1991; 41: 105-7
4. 4) Morris AD et al. Br J Clin Pharmacol 1993; 35: 40-5
5. 5) Zanchetti A (ed). Lacidipine, a pharmacological and clinical profile. 1991; Adis International Chester: 27-8
6. 6) Leonetti G. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17 (Suppl 4): 31S-34S
7. 7) The United Kingdom Lacidipine Study Group. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17 (Suppl 4): 27S-30S
8. 8) Chiariello M. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17 (Suppl 4): 35S-37S
9. 9) Chaignon MM et al. J Hypertens 1993; 11 (Suppl 1): 27S-31S
10. 10) Endersby CA et al. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17 (Suppl 4): 45S-47S

Standpunkte und Meinungen

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