Auf die richtige Dosis kommt es an

ceterum censeo

Nur an der Dosis liegt es, dass tödliches Rattengift zu einem lebenserhaltenden Heilmittel wird. Die Bedeutung der Dosis erscheint uns allen am Beispiel der oralen Antikoagulantien so einleuchtend und offensichtlich. Denken wir aber bei anderen Medikamenten genug an die richtige Dosis? Ich möchte in den folgenden Abschnitten daran erinnern, wie wichtig es ist, die richtige Dosis zu wählen und wie schwierig es sein kann, gleichwertige Dosen verschiedener, aber ähnlicher Medikamente festzulegen.

Zu hohe Dosen

An sich ist es nicht verwunderlich, dass wir alle zum Glauben neigen, mehr von einer guten Sache sei besser. So erklärt sich unsere Tendenz zur Überdosierung. Zu unserer Verteidigung lässt sich allerdings anmerken, dass in der Geschichte eines Arzneimittels sehr häufig zuerst hohe Dosen empfohlen werden und schlechte Erfahrungen manchmal erst nach vielen Jahren zur Dosisreduktion führen. Es ist eben alles andere als einfach, die Bilanz aus erwünschten und unerwünschten Wirkungen zu ziehen. In diesem Zusammenhang ist gerade das Beispiel der Antikoagulation recht instruktiv: Während Jahren glaubte man, nur eine intensive Antikoagulation sei wirksam (International Normalized Ratio [INR] 3,0 bis 5,0 bzw. Quick 15-25%). Heute wird für wichtige Indikationen -- z.B. das chronische Vorhofflimmern -- eine weniger intensive Antikoagulation (INR 1,5 bis 2,5 bzw. Quick 40-50%) propagiert. (1)
Stark verändert haben sich auch die Dosisempfehlungen für die kaliuretischen Diuretika (Thiazide und Verwandte). Im Laufe der achtziger Jahre hat man erkannt, dass diese Diuretika bei einzelnen Personen zu einem erhöhten Risiko von gefährlichen kardialen Arrhythmien führen. Es geht in erster Linie um diejenigen Patienten, die unter Thiaziden eine ausgeprägte Hypokaliämie (und allenfalls weitere metabolische Probleme) entwickeln.(2) Eine Hypokaliämie tritt aber unter hohen Dosen viel häufiger auf. Gleichzeitig hat man auch festgestellt, dass sich die erwünschte (antihypertensive, diuretische) Wirkung schon mit kleineren Dosen erreichen lässt. So wurde noch vor wenigen Jahren empfohlen, die Tagesdosis von Chlortalidon (Hygroton®) im Bereich von 25 bis 100 mg zu wählen. Heute ist die Empfehlung deutlich nach unten korrigiert: bei einer arteriellen Hypertonie werden Tagesdosen zwischen 6,25 und 25 mg als optimal bezeichnet.(3)
Damit wir ein Medikament richtig dosieren können, müssen wir seine wichtigsten kinetischen Eigenschaften kennen. Klinisch relevant ist insbesondere die Wirkungs- Halbwertszeit, die in der Regel gleich lang oder länger (manchmal viel länger) als die Plasma-Halbwertszeit ist. Aber auch hier ist der «offiziellen» Information gegenüber Misstrauen angezeigt. Daten, die nur gerade eine Einzeldosis betreffen, sind in vielen Fällen nicht repräsentativ für eine langfristige Verabreichung. Wie oft mussten doch deshalb Angaben über Halbwertszeiten nach oben korrigiert werden!
So werden zum Beispiel für Amiodaron (Cordarone®) im Laufe der Jahre immer längere Plasmahalbwertszeiten angegeben. Zurzeit liegt dieser Wert für eine Amiodaron- Einzeldosis bei 25 Tagen, für chronische Verabreichung jedoch bei durchschnittlich 52 Tagen (mit einem Streubereich zwischen 14 und 107 Tagen)! Entsprechend wurde Amiodaron lange Zeit viel zu hoch dosiert. Erst in neuerer Zeit hat man gelernt, dieses Arzneimittel so einzusetzen, dass es seine antiarrhythmische Aktivität entfalten kann, ohne obligat zu schwerwiegenden Nebenwirkungen zu führen. Nach heutigen Erkenntissen liegt die Erhaltungsdosis für Amiodaron meistens näher bei 100 als bei 200 mg/Tag.(4)  Phenylbutazon (Butazolidin® u.a.) ist eine heute weitgehend obsolete Substanz, bei der die Möglichkeit einer konsequenten Dosisreduktion zur Verbesserung des Nutzen/ Schaden-Verhältnisses gar nie ernsthaft ausgelotet wurde. Während Jahren wurde das Medikament so angewandt, als ob es eine verhältnismässig kurze Halbwertszeit hätte. Die Dosisempfehlung in einem Therapie-Lehrbuch des Jahres 1978 lautet: «200 bis 600 mg/Tag, über den Tag verteilt mit den Mahlzeiten; Dauerbehandlung (sic!) mit Dosen bis 400 mg/Tag». Dabei beträgt die Plasmahalbwertszeit von Phenylbutazon rund drei Tage. Kein Wunder, dass es so zu katastrophalen Nebenwirkungen kam. Denkbar wäre aber durchaus, dass kleine Phenylbutazon- Dosen (vielleicht 50 oder 100 mg/Tag) kaum mehr Nebenwirkungen als andere Antirheumatika mit langer Wirkungsdauer verursachen würden. Offenbar fehlt aber das Interesse, einen «Wiederbelebungsversuch» für ein so preisgünstiges Medikament wie Phenylbutazon durchzuführen.
An der Pharmakokinetik liegt es auch, dass alte Leute oft zu hohe Dosen erhalten. Eine Abnahme der Nierenfunktion ist klinisch nicht immer offensichtlich, beeinflusst aber unter Umständen das Schicksal eines Medikamentes beträchtlich. Digoxin, das über die Nieren ausgeschieden wird, muss deshalb im Alter unbedingt niedriger dosiert werden als bei jungen Leuten. Dass aber auch die Jugend von einer Dosissenkung profitieren kann, ergibt sich aus der Geschichte der oralen Kontrazeptiva. Wie in den anderen Beispielen zeigt es sich, dass unsere Tendenz, ein erwünschtes Behandlungsziel möglichst zuverlässig zu erreichen, uns zu unnötig hohen Dosen verleitet. Dabei ist mit den heute empfohlenen niedrig dosierten Kontrazeptiva das Schwangerschaftsrisiko nicht nennenswert höher, die Gefahr von Nebenwirkungen aber deutlich geringer als mit den «alten», hoch dosierten Präparaten.

Welche Dosen wirken gleich?

Wenn es also schwierig ist, die beste Dosis eines Medikamentes zu finden, so ist es noch viel schwieriger anzugeben, welche Dosen zweier ähnlicher Pharmaka die gleiche Wirkung auslösen. Es gibt ja heute kaum mehr Medikamente, die einzig in ihrer Art wären. Im Gegenteil: die meisten Medikamentengruppen zählen so viele Einzelsubstanzen mit ähnlichen Eigenschaften, dass es uns Mühe macht, die Übersicht zu wahren. Um die verschiedenen Substanzen adäquat beurteilen zu können, ist es jedoch sehr wichtig, dass einigermassen äquipotente Dosen bestimmt werden. Dabei darf man sich nicht allein auf Arbeiten aus dem Labor verlassen, sondern benötigt auch klinische Vergleichsstudien.
Äquipotente Dosen sind uns unter anderem nützlich, wenn ein Medikament wegen Nebenwirkungen durch ein anderes ersetzt werden soll. Ganz allgemein schafft die Kenntnis von äquipotenten Dosen die Grundlage für jede Art von Vergleich, nicht zuletzt für einen Kostenvergleich. Man sollte meinen, beispielsweise Vergleiche von Antihypertensiva ergäben recht eindeutige Daten, da sich die blutdrucksenkende Wirkung gut in Zahlen fassen lässt. Ein aktuelles Beispiel zeigt jedoch, dass dies doch nicht immer der Fall ist: Die Herstellerin von Amlodipin (Norvasc ®) schätzt, dass 5 mg Amlodipin etwa 40 mg Nifedipin (Adalat® u.a.) oder 20 mg Nitrendipin (Baypress®) entsprechen und leitet davon auch einen entsprechend hohen Preis ihres Kalziumantagonisten ab. Tatsächlich liegen Studien vor, die diesen Standpunkt stützen.(5,6) Die Mehrheit der bisher publizierten Studien hat aber ergeben, dass im Durchschnitt eine etwas höhere Amlodipin-Dosis (zwischen 7 und 9 mg/Tag) benötigt wird, um eine gute Blutdrucksenkung zu erreichen. Eine kürzlich veröffentlichte Studie hat gezeigt, dass identische Dosen von Amlodipin und Felodipin (Munobal®, Plendil®) ungefähr die gleiche blutdrucksenkende Wirkung ausüben. Mit 5 mg/Tag des einen oder des anderen Arzneimittels wurde der Blutdruck bei 50 bis 60% der Behandelten normalisiert. Auch die Verträglichkeit der beiden Substanzen war praktisch gleich.(7) Felodipin kostet aber nur etwas mehr als die Hälfte von Amlodipin!
Die praktische Bedeutung einer richtigen Einschätzung von äquipotenten Dosen darf daher nicht unterschätzt werden. Es ist normal, dass die Herstellerfirmen diejenigen Studien in den Vordergrund rücken, die ihrem neuen Präparat eine vergleichsweise hohe Wirksamkeit attestieren und damit einen höheren Preis begründen. Die kritische Prüfung von Äquivalenzen ist somit eine wichtige Aufgabe der Behörden und unabhängiger Informationsquellen. Dabei ist zu beachten, dass es praktisch nie möglich ist, exakte Äquivalenzen anzugeben. Um dies zu realisieren, wären ausserordentlich grosse Dosisfindungsstudien notwendig. Dass wir im übrigen statt der experimentell gefundenen «idealen» Durchschnittsdosis (z.B. 7,8 mg) eine gerundete Dosis (z.B. 10 mg) verschreiben müssen, darf nicht kritisiert werden. Solange man Arzneimittel nicht für jedes einzelne Individuum konfektionieren kann, sind annähernd richtige Dosen durchaus akzeptabel. Es ist jedoch nützlich, sich gelegentlich in Erinnerung zu rufen, dass wir auch hier mit Kompromissen leben.

Etzel Gysling

Literatur

1. 1) Hirsh J. N Engl J Med 1991; 324: 1865-75
2. 2) Siegel D et al. JAMA 1992; 267: 1083-9
3. 3) Weidmann P, Ferrari P. Schweiz Rundsch Med Prax 1992; 81: 188- 98
4. 4) Gosselink AT et al. JAMA 1992; 267: 3289-93
5. 5) Terrachini V et al. Clin Ter 1992; 140: 383-9
6. 6) Waeber B et al. Cardiology 1992; 80 (Suppl 1): 46-53
7. 7) Koenig W et al. Drug Invest 1993; 5: 200-5

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