Deflazacort

Synopsis

Deflazacort (Oxazacort, Calcort®) ist ein neues Glukokortikoid, welches den Kalzium- und Kohlenhydratstoffwechsel weniger als andere Kortikosteroide beeinflussen soll. Es wird für alle Indikationen einer Glukokortikoidtherapie empfohlen.

Chemie/Pharmakologie

Deflazacort ist ein synthetisches Prednisolon-Derivat, bei dem in Position 16-17 der Prednisolon-Struktur ein Methyloxazolin- Ring eingefügt ist.
Deflazacort hat die typischen Glukokortikoidwirkungen, d.h. es wirkt als Hormon, als Entzündungshemmer und als Immunsuppressivum.
Die folgenden Untersuchungen wurden bei gesunden Normalpersonen durchgeführt:
Um die immunsuppressiven Eigenschaften zu erfassen, wurde die Wirkung auf Lymphozyten in vivo und in vitro getestet. Der Vergleich von Deflazacort (Einzeldosen von 13 bis 75 mg) und Prednison (10-60 mg) ergab eine ganz ähnliche Wirkung der beiden Steroide, wobei die Deflazacort- Wirkung etwas länger anhielt.(1)
Die Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- Achse wurde (analog einem Dexamethasontest) an den morgendlichen Plasmacortisol-Werten, 8 Stunden nach Deflazacort- bzw. Prednisonverabreichung gemessen. In diesem Test ergab sich für Deflazacort ein Äquivalenzfaktor von 0,64 (Prednison = 1,0).(2)
Der Einfluss von Deflazacort (25 mg/Tag) auf den Kalziumstoffwechsel wurde wiederum im Vergleich mit Prednison (20 mg/Tag) untersucht. Eine 15 Tage dauernde Studie zeigte, dass beide Steroide signifikant die intestinale Kalzium- Resorption reduzieren und die Kalziurie erhöhen. Unter Prednison war der renale Kalziumverlust grösser; nach etwa 12 Tagen ergab sich hier ein signifikanter Unterschied zu Deflazacort. Ein anderes Mass für den Knochenabbau, die Hydroxyprolin-Ausscheidung, war unter Prednison ebenfalls höher.(3)
Der Kohlenhydratstoffwechsel wurde unter verschieden hohen Deflazacort- und Prednison-Dosen getestet. Während die Nüchtern-Blutzuckerwerte kaum beeinflusst wurden,(2,4) ergaben sich nach Glukosebelastung (50 g) unter Prednison höhere Glukosewerte als unter Deflazacort.(2)
Bei 12 gesunden Personen, die Diabetiker in der Familie haben, wurde ein Glukose-Toleranz-Test mit 75 g Glukose durchgeführt. Gegenüber den Werten nach Placebo stiegen die Blutzuckerwerte nach Deflazacort (2mal 36 mg, 12 und 2 Stunden vor dem Test) mässig, nach Prednison (2mal 30 mg) aber stark an. Beide Steroide führten zu einem signifikanten Anstieg der Plasmainsulinwerte.(5)

Pharmakokinetik

Deflazacort wird rasch resorbiert und im Blut sogleich deazetyliert. Der so gebildete Metabolit, 21-Desacetyl- Deflazacort (Deflazacort-21-OH), ist die pharmakologisch aktive Substanz. Desacetyl-Deflazacort erreicht innerhalb von etwa   zwei   Stunden  die   höchsten Plasmakonzentrationen. Daten zur biologischen Verfügbarkeit beim Menschen fehlen. Die Plasma-Halbwertszeit von Desacetyl-Deflazacort beträgt etwa 2 Stunden. Der Transport erfolgt in den Blutkörperchen (wahrscheinlich in den Erythrozyten) und zu 40% an Plasmaproteine gebunden. Das Steroid hat keine Affinität zum Kortikosteroid- bindenden Globulin (Transcortin). Die Substanz wird ähnlich wie andere Kortikosteroide metabolisiert; neben 21-Desacetyl-Deflazacort wird noch ein weiterer Metabolit (6b-hydroxy-deflazacort-21-OH) in grösserer Menge gebildet. Rund 70% der Metaboliten werden im Urin, 30% mit dem Stuhl ausgeschieden.(6)

Klinische Studien

Nach Angaben der Herstellerfirma ist Deflazacort schon praktisch bei allen Indikationen einer Steroidtherapie zur Anwendung gelangt. Im Hinblick auf eine vergleichende Beurteilung der Steroidnebenwirkungen sind Studien zur Bestimmung äquipotenter Dosen von besonderer Bedeutung. Dosisfindungsstudien, in denen die klinische Wirkung von Deflazacort gegen verschieden hohe Prednisondosen geprüft wurde, sind aber nur wenige publiziert:

Bei 14 Patientinnen mit chronischer Polyarthritis wurde doppelblind die niedrigste wirksame Dosis sowohl von Deflazacort als auch von Prednison bestimmt. Die in dieser Studie gewonnenen Vergleichszahlen lassen annehmen, dass Deflazacort pro Gewichtseinheit etwa 84% der entzündungshemmenden Aktivität von Prednison besitzt -- 6 mg Deflazacort entsprächen also 5 mg Prednison.(7)

In einer einfachblinden Untersuchung wurden bei 29 Patienten mit Asthma bronchiale ebenfalls die minimalen wirksamen Steroiddosen bestimmt. Elf Patienten erhielten anfänglich 30 mg/Tag (Deflazacort oder Prednison), bei 18 Patienten wurde mit höheren Dosen (Deflazacort 60 mg/Tag, Prednison 50 mg/Tag) begonnen. In der letzteren Gruppe ergab sich ein Äquivalenzfaktor von 0,76, d.h. ähnliche Wirkungen auf das forcierte Erstsekundenvolumen (FEV1) und andere spirometrische Messwerte wurden z.B. mit 20 mg Deflazacort und 15 mg Prednison erreicht.(8)

Wie oben erwähnt, haben Studien bei Normalpersonen einen Äquivalenzfaktor von 0,64 ergeben. In sehr vielen klinischen Studien sind aber die beiden Steroide im Verhältnis Deflazacort:Prednison = 6:5 verwendet und entsprechende Dosen als äquipotent bezeichnet worden.

Kalziumstoffwechsel
Die Beeinflussung des Kalziumstoffwechsels bei steroidbedürftigen Patienten ist in mehreren Studien von kürzerer und längerer Dauer untersucht worden:

Eine doppelblinde Crossover-Studie bei 10 Patienten mit verschiedenen Krankheiten ist besonders interessant, da hier für Deflazacort ein niedriger Äquivalenzfaktor angenommen wurde (Tagesdosen von 30 mg wurden mit 20 mg Prednison verglichen). Beide Steroide führten in dieser 30 Tage dauernden Studie zu einer erhöhten Kalzium-, Phosphat-, Hydroxyprolin- und cAMP-Ausscheidung im Urin sowie zu einem Anstieg der Parathormon-Plasmaspiegel. Die Veränderungen waren aber unter Deflazacort nur etwa halb so stark (Beispiel: unter Prednison stieg die Kalziurie von 116 mg/g Kreatinin auf 200 mg/g Kreatinin, unter Deflazacort nur auf 149 mg/g Kreatinin an).(9)

Gleich hohe Deflazacort- und Prednison-Tagesdosen (50 mg) ergaben nach 15 Tagen Behandlung steroidbedürftiger Patienten eine annähernd gleich starke Reduktion der intestinalen Resorption von (radioaktivem) Kalzium. In der gleichen Studie fand sich dagegen keine nennenswerte Beeinflussung der Kalziurie und der Phosphaturie durch Deflazacort, während Prednison zu einem signifikanten Anstieg führte.(10)
Der Einfluss auf die Kalzium- und Phosphatresorption lässt sich übrigens mit niedrigen Deflazacort- oder Prednisondosen nicht immer nachweisen.(11)
Die Ausscheidung von radioaktivem Kalzium (⁴⁷Ca) wurde bei je 7 Patienten nach 10 Tagen Behandlung mit Deflazacort (45 mg/Tag) oder Triamcinolon (24 mg/Tag) untersucht. Gegenüber der Kontrolluntersuchung vor der Steroidtherapie fand sich nur nach Triamcinolon eine erhöhte Kalziurie.(12)

Über die langfristigen Auswirkungen auf das Skelett sind bisher erst wenig überzeugende Daten vorhanden:
In einer Doppelblindstudie erhielten 25 Männer mit chronischer Polyarthritis während rund 12 Monaten Deflazacort (6 mg/Tag) oder Prednison (5 mg/Tag). Mittels Dualphoton-Absorptiometrie wurde alle drei Monate der Knochenmineralgehalt an der Lendenwirbelsäule bestimmt. Nach 12 Monaten war die Knochenmasse nur in der Prednison-Gruppe signifikant reduziert;(13) da diese Gruppe aber viel älter (durchschnittlich 60 Jahre) war als die Deflazacort-Gruppe (46 Jahre), erlaubt dieses Resultat keine Schlüsse. Über den weiteren Verlauf dieser Studie (Stand nach 15 Monaten) ist kurz berichtet worden; offenbar ergibt auch Deflazacort eine signifikante Abnahme der Knochenmasse, die allerdings viel geringer ist als unter Prednison.(14)

In einer anderen randomisierten, einfach-blinden Langzeitstudie wurden je 11 Patienten mit chronischer Polyarthritis, Asthma bronchiale oder Lungen-Sarkoidose mit individuell titrierten Steroiddosen (Prednison 5 bis 50 mg/Tag; Deflazacort 6 bis 60 mg/Tag) während 12 Monaten behandelt. Auch hier erfolgte die Knochenuntersuchung mittels Dualphoton-Absorptiometrie. Unter Prednison sank der Mineralgehalt um 16%, unter Deflazacort nur um 8%. In dieser Studie war in den ersten 6 Monaten unter beiden Steroiden ein deutlicher Anstieg der Parathormonwerte und ein Absinken der Calcitonin-Spiegel im Blut festzustellen.(15)

Eine dritte randomisierte Langzeitstudie umfasste 36 steroidbedürftige Patienten. Diese Patienten erhielten, paarweise nach Alter, Geschlecht, Krankheitsintensität und trabekulärem Knochenvolumen eingeteilt, täglich 6 bis 30 mg Deflazacort oder 5 bis 25 mg Prednison; die Beobachtungsdauer betrug 2 bis 36 Monate. Zwecks histomorphometrischer Beurteilung wurden wiederholte Knochenbiopsien an der Crista iliaca vorgenommen. Die Ergebnisse der Studie -- unter Prednison 25%, unter Deflazacort nur 10% Verlust der Knochenmasse -- lassen sich schwer interpretieren, da genauere Angaben zur Behandlungsdauer bei den einzelnen Patienten fehlen.(16)

Deflazacort wurde auch bei neun Kindern im Alter von 4 bis 14 Jahren, die vorher Prednison erhalten hatten, eingesetzt. Die Beobachtung während 10 bis 15 Monaten unter einer Dosis von 0,22 bis 0,98 mg/kg Körpergewicht ergab keine nennenswerten Unterschiede gegenüber der vorausgehenden Behandlung. Keines der Kinder, die übrigens auch Kalzium- und Vitamin-D-Supplemente erhielten, entwickelte eine Hypokalzämie oder Osteoporose; ihr Längenwachstum war normal.(17)

Kohlenhydratstoffwechsel

Die Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel wurde bei 10 insulinbehandelten Diabetikern, welche eine Glukokortikoidtherapie benötigten, untersucht. In einer randomisierten Doppelblindstudie wurden täglich 30 mg Deflazacort bzw. 25 mg Prednison während je vier Wochen verabreicht. Die Insulindosis wurde, wenn nötig, wöchentlich aufgrund des Blutzuckerprofils angepasst. Am Ende der Therapiesequenz wurde der durchschnittliche Blutzuckerspiegel und das glykolisierte Hämoglobin A1 verglichen. Die Werte waren unter Deflazacort signifikant niedriger (Blutzucker 139 mg% [7,7 mmol/l], HbA1c 8,8%) als unter Prednison (Blutzucker 169 mg% [9,4 mmol/l], HbA1c 10,7%), obschon der Insulinbedarf unter Deflazacort nur 29 E täglich, unter Prednison dagegen 46 E täglich betrug.(18)

Bei 12 Patienten mit Typ II-Diabetes, die nicht übergewichtig waren und mit oralen Antidiabetika behandelt wurden, verglich man die Resultate einer oralen Glukose- Belastung (75 g) nach 4 Wochen Prednison (20 mg/Tag) bzw. Deflazacort (24 mg/Tag). Bei beiden Steroiden wurde eine gleichartige, leicht steigernde Wirkung auf den Nüchtern- und den Belastungs-Blutzucker festgestellt.(19)

Unerwünschte Wirkungen

Sieht man vom Knochen- und Kohlenhydrat-Stoffwechsel ab, weist Deflazacort grundsätzlich die selben unerwünschten Wirkungen auf wie andere orale Glukokortikoide. Am häufigsten sind Magenbeschwerden und Sodbrennen. Hypertonie,   cushingoide    Veränderungen, Brechreiz und Erbrechen sowie Gewichtszunahme wurden beobachtet. Dass die Substanz trotz den beschriebenen Unterschieden ebenfalls negative Auswirkungen auf das Skelett hat, wurde auch in einer Studie dokumentiert: eine Frau erlitt nach 30 Monaten Behandlung mit Deflazacort (20-30 mg/Tag) eine Wirbelfraktur.(16) Es ist nicht zu bezweifeln, dass Deflazacort auch alle anderen Probleme einer Steroidbehandlung, insbesondere die Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- Achse, die kardiovaskulären Auswirkungen (Ödeme, Kaliumverlust)    und    die verschiedenen Arzneimittel-Interaktionen, verursachen kann.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Deflazacort (Calcort®) ist als Tabletten zu 6 mg und zu 30 mg erhältlich. Das Präparat ist bisher in der Schweiz nicht kassenzulässig. Wie andere Steroide sollte Deflazacort individuell dosiert und -- wenn möglich -- am Morgen verabreicht werden. Deflazacort ist teuer: eine 6 mg- Tablette kostet Fr. 1.25, während 5 mg Prednison zwischen 10 und 20 Rappen kosten.

Literatur

1. 1) B.H. Hahn et al.: J. Rheumatol. 8: 783, 1981
2. 2) G. Buniva et al.: Curr. Ther. Res. 26: 69, 1979
3. 3) T.J. Hahn et al.: Calcif. Tissue Int. 31: 109, 1980
4. 4) G. Pagano et al.: Adv. Exp. Med. Biol. 171: 45, 1984
5. 5) G. Pagano et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 22: 469, 1982
6. 6) A. Assandri et al.: Adv. Exp. Med. Biol. 171: 9, 1984
7. 7) B. Imbimbo et al.: Adv. Exp. Med. Biol. 171: 241, 1984
8. 8) G. Bruno et al.: in L.V. Avioli et al. (Herausgeber), Glucocorticoid Effects and Their Biological Consequences: Advances in Glucocorticoid Therapy, p.79, Excerpta Medica Amsterdam, 1986
9. 9) C. Gennari et al.: Calcif. Tissue Int. 36: 245, 1984
10. 10) A. Cannigia et al.: Int. J. Clin. Pharmacol. 15: 126, 1977
11. 11) C. Gennari et al.: in A.S.J. Dixon et al. (Herausg.), Osteoporosis, A multidisciplinary problem, p. 75, Academic Press London, 1983
12. 12) A. Vattimo et al.: Adv. Exp. Med. Biol. 171: 399, 1984
13. 13) C. Nagant de Deuxchaines et al.: in L.V. Avioli et al. (Herausg.), Glucocorticoid Effects and Their Biological Consequences: Advances in Glucocorticoid Therapy, p. 145, Excerpta Medica Amsterdam, 1986
14. 14) J.P. Devogelaer et al.: Abstract, International Symposium on Osteoporosis, Aalborg, September/Oktober 1987
15. 15) C. Gennari et al.: in L.V. Avioli et al. (Herausgeber), Glucocorticoid Effects and Their Biological Consequences: Advances in Glucocorticoid Therapy, p. 153, Excerpta Medica Amsterdam, 1986
16. 16) E. Bonucci et al.: in L.V. Avioli et al. (Herausgeber), Glucocorticoid Effects and Their Biological Consequences: Advances in Glucocorticoid Therapy, p. 135, Excerpta Medica Amsterdam, 1986
17. 17) S. Balsan et al.: in L.V. Avioli et al. (Herausgeber), Glucocorticoid Effects and Their Biological Consequences: Advances in Glucocorticoid Therapy, p. 161, Excerpta Medica Amsterdam, 1986
18. 18) A. Bruno et al.: Arch. Intern. Med. 147: 679, 1987
19. 19) G. Pagano et al.: in L.V. Avioli et al. (Herausgeber), Glucocorticoid Effects and Their Biological Consequences: Advances in Glucocorticoid Therapy, p. 193, Excerpta Medica Amsterdam, 1986

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