Zwei neue Gliflozine: Dapagliflozin und Empagliflozin

Medikamente, die den Natrium-Glukose-Cotransporter-2 («sodium-glucose cotransporter 2», SGLT2) hemmen, kann man in Analogie zu verschiedenen anderen für Antidiabetika verwendeten Abkürzungen als Gliflozine bezeichnen. In der Schweiz wurde Canagliflozin (Invokana^®) als erstes Gliflozin eingeführt.(1) Nun sind zwei weitere Gliflozine erhältlich: Dapagliflozin (Forxiga^®) und Empagliflozin (Jardiance^®).

Die Wirkung der Gliflozine beruht im Wesentlichen darauf, dass sie ein Membranprotein hemmen, das vorwiegend in der Niere vorkommt (SGLT2). Diese Medikamente leiten sich ab von Phlorizin, einem Flavonoid, das sich in Apfelschalen sowie in der Rinde verschiedener Obstbäume findet und dessen glukosurische Wirkung schon seit dem 19. Jahrhundert bekannt ist. Phlorizin ist ein unspezifischer SGLT-Hemmer, d.h. auch andere SGLT-Isoformen werden gehemmt. SGLT1 ist ein Protein, das sich unter anderem in der Darmwand findet und dort die Glukose- und Galaktoseresorption steuert.  SGLT2 ist dafür verantwortlich, dass Glukose aus dem Primärurin in den proximalen Nierentubuli in die Epithelzellen aufgenommen wird, was die Rückresorption der Glukose aus dem Urin ermöglicht.(2) Wird dieses Protein gehemmt, so wird mehr Glukose ausgeschieden und die Glykämie gesenkt. Die Zunahme der Glukosurie führt zu einer osmotischen Diurese und so auch zu einer gewissen Blutdrucksenkung. Experimentell lassen sich zwischen verschiedenen Gliflozinen Unterschiede in der SGLT2-Spezifität nachweisen – Empagliflozin hat sich als besonders SGLT2-spezifisch erwiesen; bisher wurde aber nicht nachgewiesen, dass dies Empagliflozin einen klinisch bedeutsamen Vorteil verschafft.

Es gibt bisher keine Studien, in denen verschiedene Gliflozine klinisch miteinander verglichen worden wären. Dennoch kann vermutet werden, dass sie grosso modo gleich wirksam sind. Canagliflozin, Dapagliflozin und Empaglifozin werden alle als Monotherapie bei Typ-2-Diabetes empfohlen; die Zulassung in Kombination mit anderen Antidiabetika ist jedoch – wohl auf Grund der unterschiedlichen Studienlage – bei jeder Substanz etwas anders formuliert (siehe unten).

Dapaglifozin: Pharmakokinetik

Siehe Tabelle 1! Für den Metabolismus spielt die Glukuronosyltransferase UGT1A9 die wichtigste Rolle; Zytochrome sind von untergeordneter Bedeutung. Die Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv. Nierenfunktion: Je stärker die Nierenfunktion eingeschränkt ist, desto mehr steigt die systemische Dapagliflozin-Exposition an. Gleichzeitig wird auch eine Abnahme der Glukoseausscheidung beobachtet. Eine eingeschränkte Leberfunktion führt ebenfalls zu einer Zunahme der Dapagliflozin-Spiegel, die jedoch bei geringer Funktionsstörung (Child-Pugh-Klassen A und B) nicht als klinisch relevant angesehen wird.

Tabelle 1: Kurzinformation zu den akutell erhätlichen Gliflozinen

Tabelle 1: Kurzinformation zu den akutell erhätlichen Gliflozinen

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Dapagliflozin: Klinische Studien

Die Wirkung von Dapagliflozin ist fast ausschliesslich mit derjenigen eines Placebos verglichen worden. Zu verschiedenen klinischen Situationen liegen Resultate von Doppelblindstudien vor: Dapagliflozin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin (Glucophage^® u.a.) allein, mit Metformin und weiteren Antidiabetika, mit Glimepirid (Amaryl^® u.a.), mit Pioglitazon (Actos^® u.a.), mit Sitagliptin (Januvia^®, Xelevia^®) und auch mit Insulin. Dapagliflozin wurde einmal täglich in einer Dosis von 2,5 bis 10 mg verabreicht. Diese Studien dauerten jeweils 24 Wochen und zeigten eine gegenüber Placebo signifikante Senkung des HbA1c-Wertes um etwa 0,5 bis 0,6%. (Siehe auch das Kästchen mit Information zu den neuen HbA1c-Masseinheiten). Ausserdem senkt Dapagliflozin das Körpergewicht und den Blutdruck. Einzelne Studien wurden «blind» verlängert, wobei sich weiterhin ähnliche Resultate ergaben. Verschiedene Meta-Analysen bestätigen den Befund, dass Dapagliflozin durchschnittlich das HbA1c um etwa 0,5%, den Nüchtern-Blutzucker um etwa 1,1 mmol/l und das Körpergewicht um 2 kg reduziert und auch den Blutdruck um etwa 4/1 mm Hg senkt – alle Angaben im Vergleich mit Placebo.(4,5)

Bei Personen mit Niereninsuffizienz (grösstenteils solche mit einer glomerulären Filtrationsrate zwischen 30 und 60 ml/min) ergab die Zugabe von Dapagliflozin (5 oder 10 mg/Tag) zu der vorbestehenden Diabetestherapie mit Insulin und/oder oralen Antidiabetika keine signifikant bessere HbA1c-Senkung als das Placebo.(6)

Mit einem anderen Antidiabetikum, nämlich dem Sulfonylharnstoff Glipizid (früher in der Schweiz unter dem Namen Glibenese^® erhältlich), wurde es nur in einer sogen. «non-inferiority»-Studie verglichen. Diese Studie bei insgesamt 814 Personen mit einem Typ-2-Diabetes dauerte 52 Wochen. Männer und Frauen, die trotz der bisherigen antidiabetischen Therapie (mit Metformin, teilweise mit Metformin und einem weiteren oralen Antidiabetikum) noch erhöhte HbA1c-Werte hatten (Mittelwert: 7,7%), nahmen daran teil. In den ersten 18 Wochen wurde die Dosis solange erhöht, als der Nüchtern-Blutzucker noch über 6,1 mmol/l lag, und zwar doppelblind für Dapagliflozin bis zu 10 mg/Tag und für Glipizid bis zu 20 mg/Tag. Diese Dosis konnte in der Folge reduziert werden, wenn wiederholt Hypoglykämien auftraten. Nach 52 Wochen betrug der HbA1c-Mittelwert in beiden Gruppen um 0,5% weniger – damit war die «Nicht-Unterlegenheit» von Dapagliflozin demonstriert. Das Körpergewicht wurde von Dapagliflozin im Mittel um 3,2 kg reduziert, ein signifikanter Unterschied gegenüber Glipizid (Zunahme um 1,4 kg).(7)

Im Hinblick auf eine fixe Kombination mit Metformin wurde untersucht, ob sich mit der zweimal-täglichen Verabreichung von Dapagliflozin (+ Metformin) ein vergleichbares Resultat wie mit der täglichen Einmaldosis erreichen liesse. Obwohl kein direkter Vergleich erfolgte, können die Resultate als ähnlich wie bei der Einmalgabe bezeichnet werden.(8)  (In Deutschland ist bereits ein Präparat mit einer fixen Dapagliflozin-Metformin-Kombination erhältlich [Xigduo®]).

In einer kleinen Pilotstudie erwies sich Dapagliflozin auch bei Typ-1-Diabetes als wirksam.(9)

Resultate von Studien mit echten klinischen Endpunkten liegen nicht vor.

Neue Einheiten für das glykosylierte Hämoglobin-A1c

Neue Einheiten für das glykosylierte Hämoglobin-A1c

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Dapagliflozin: Unerwünschte Wirkungen

Wie andere Gliflozine erhöht Dapagliflozin das Risiko von urogenitalen Infekten. Frauen, die Dapagliflozin nahmen, hatten etwa viermal häufiger (in 6,9%) eine Vulvovaginitis als Frauen unter Placebo (1,5%). Entsprechend hatten Männer häufiger eine Balanitis (2,7 gegenüber 0,3%). In einer Zweijahresstudie hatten 12 bis 15% der mit Dapagliflozin Behandelten genitale Infekte.(10) Harnwegsinfekte waren gesamthaft bei Frauen unter Dapagliflozin etwas häufiger (7,7%) als unter Placebo (6,6%). Die von Dapagliflozin verursachte Diurese kann zu einem Defizit des Blutvolumens führen, mit dem Risiko orthostatischer Symptome. Hämatokrit-, Kreatinin-, Kalium- und Lipidwerte können ansteigen. Bei Personen, die zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff oder Insulin Dapagliflozin erhalten, sind Hypoglykämien etwas häufiger als ohne diesen Zusatz.

In der erwähnten Studie bei Personen mit reduzierter Nierenfunktion erlitten fast 8% derjenigen, die Dapagliflozin erhielten, eine Fraktur (Placebogruppe: 0 Fälle).(6) Eine mögliche Häufung von Todesfällen unter Dapagliflozin (gemäss den Unterlagen, die der europäischen Arzneimittelbehörde EMA vorliegen: 6,7‰ Todesfälle pro Jahr, gegenüber Placebo 2,6‰) ist ungeklärt.(11) In der gleichen Dokumentation wird auch eine (nicht-signifikante) Häufung von Blasen-, Prostata- und Brustkrebs festgestellt; eine abschliessende Beurteilung dieses Risikos ist zur Zeit nicht möglich.

Interaktionen

Personen, die mit Diuretika (besonders Schleifendiuretika) behandelt werden, sind einem höheren Risiko eines Volumendefizits ausgesetzt. Medikamente, die die Glukuronosyltransferase UGT1A9 hemmen – z.B. Mefenaminsäure (Ponstan^® u.a.), Diclofenac (Voltaren^® u.a.) oder Piroxicam (Felden^® u.a.) – können zu einem Anstieg der Dapagliflozin-Spiegel führen. UGT-Induktoren wie z.B. Phenytoin (Phenhydan^® u.a.) reduzieren möglicherweise die Dapagliflozin-Spiegel.

Dapagliflozin: Indikation, Kontraindikationen, Dosierung

Dapagliflozin (Forxiga^®) ist zur Behandlung eines Typ-2-Diabetes als Monotherapie zugelassen, wenn «Diät und körperliche Aktivität allein keine ausreichende glykämische Kontrolle» gewährleisten. Das Medikament kann unter denselben Voraussetzungen auch mit Metformin oder mit anderen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffen, Gliptinen, mit oder ohne Metformin) kombiniert werden. Das Medikament ist bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance von weniger als 60 ml/min) kontraindiziert. Kinder sowie schwangere und stillende Frauen sollen nicht mit Dapagliflozin behandelt werden. Die übliche Tagesdosis beträgt 5 mg – diese kann nötigenfalls auf 10 mg gesteigert werden.

Empagliflozin: Pharmakokinetik

Siehe Tabelle 1! Empagliflozin wird zum grössten Teil unverändert im Urin und im Stuhl ausgeschieden. In geringerem Ausmass wird auch Empagliflozin glukuronidiert, wobei verschiedene Glukuronosyltransferasen (UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9) eine Rolle spielen. Nierenfunktion: Grundsätzlich gilt auch für Empagliflozin, dass die systemische Exposition mit abnehmender Nierenfunktion ansteigt. Letztere hat auch eine Abnahme der Glukoseausscheidung zur Folge.(12) Eine eingeschränkte Leberfunktion führt ebenfalls zu einer Zunahme der Empagliflozin-Spiegel.

Tabelle 1: Kurzinformation zu den akutell erhätlichen Gliflozinen

Tabelle 1: Kurzinformation zu den akutell erhätlichen Gliflozinen

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Empaglifozin: Klinische Studien

Bei Typ-2-Diabetes senkt Empagliflozin im Vergleich mit Placebo als Monotherapie oder als Zusatz zu Metformin (Glucophage^® u.a.) allein oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Pioglitazon (Actos^® u.a.) oder Insulin den HbA1c-Wert signifikant, in der Regel um etwa 0,6%. Gleichzeitig kann eine Reduktion des systolischen Blutdrucks und des Gewichts festgestellt werden. Die entsprechenden Studien dauerten meistens 24 Wochen, wobei Empagliflozin einmal täglich in einer Dosis von 10 oder 25 mg verabreicht wurde. In einer Meta-Analyse sind sieben kontrollierte Studien zur Kombination von Empagliflozin und Metformin zusammengefasst; die Autoren schliessen, kurzfristig sei die Wirkung auf das HbA1c gut nachgewiesen, während sich die Werte nach 1 oder 2 Jahren nicht mehr signifikant beeinflusst fanden.(13)

Im Vergleich mit Glimepirid (Amaryl^® u.a.) in einer Dosis von 1-4 mg/Tag erwies sich Empagliflozin (25 mg/Tag, als Zusatz zu Metformin) in einer Zweijahresstudie bezüglich HbA1c-Senkung als «nicht-unterlegen».(14)

Ebenfalls als Zusatz zu Metformin wurde Empagliflozin (10 oder 25 mg/Tag) mit Linagliptin (Trajenta^®, 5 mg/Tag) verglichen: die beiden Mittel waren bezüglich HbA1c nach 24 und 52 Wochen ungefähr gleich wirksam; mit der Kombination der beiden wurde jedoch noch eine deutlichere HbA1c-Senkung (um etwa 1,1% gegenüber dem Basiswert) erreicht.(15)

In einer Placebo-kontrollierten Studie wurde Empagliflozin (10 oder 25 mg/Tag, ohne Metformin) ferner mit Sitagliptin (Januvia^®, Xelevia^®, 100 mg/Tag) verglichen: 10 mg Empagliflozin und 100 mg Sitagliptin senkten den HbA1c-Wert um 0,74 bzw. 0,73% stärker als das Placebo, die höhere Empagliflozin-Dosis war noch etwas wirksamer.(16)

Gemäss einer kleinen Pilotstudie könnte Empagliflozin auch bei Typ-1-Diabetes wirksam sein.(17) Studien mit klinisch bedeutsamen Endpunkten wurden bisher nicht veröffentlicht.

Empaglifozin: Unerwünschte Wirkungen

Im Vergleich mit Placebo werden auch unter Empagliflozin häufig Mykosen im Bereich der Genitalien (Vulvovaginitis, Balanitis) beobachtet; bei Frauen sind 5,4% davon betroffen (Placebo: 1,5%), bei Männern sind es 3,1% (Placebo: 0,4%). Bei Frauen sind Harnwegsinfekte möglicherweise ebenfalls häufiger. Wie andere Gliflozine verursacht Empagliflozin eine Diurese, die zu einem Volumendefizit führen kann, mit dem Risiko orthostatischer Symptome. Hämatokrit-, Kreatinin-, Kalium- und Lipidwerte können ansteigen. Hypoglykämien kommen unter Empagliflozin allein nicht vor, sind jedoch häufig, wenn das Medikament mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin kombiniert wird. Gemäss der FDA-Dokumentation waren Lungenkarzinome und Melanome unter Empagliflozin häufiger als unter Placebo; ein ursächlicher Zusammenhang wird jedoch nicht vermutet.(18)

Interaktionen

Bei Personen, die mit Diuretika (besonders Schleifendiuretika) behandelt werden, besteht ein höheres Risiko eines Volumendefizits. Hypoglykämie-Risiko: siehe oben! Empagliflozin kann (via P-GP-Hemmung) möglicherweise zu einem Spiegel-Anstieg von gleichzeitig verabreichtem Digoxin führen. Andere klinische relevante Interaktionen wurden bisher nicht bekannt bzw. nicht untersucht.

Empagliflozin: Indikation, Kontraindikationen, Dosierung

Empagliflozin (Jardiance^®) ist bei einem Typ-2-Diabetes als Monotherapie zugelassen, wenn «diätetische Massnahmen und körperliche Aktivität» nicht genügen und eine Kontraindikation für Metformin besteht. Das Medikament kann ferner mit Metformin (allein oder zusammen mit einem Sulfonylharnstoff) bzw. mit Insulin (allein oder zusammen mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff) kombiniert werden.

Bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion soll keine Empagliflozin-Behandlung begonnen werden; als Limite gilt gemäss den europäischen Behörden eine Kreatininclearance von 60 ml/min, in der Schweiz werden 45 ml/min genannt. Wenn es unter der Behandlung zu einer Abnahme der Nierenfunktion auf den zuletzt genannten Wert kommt, soll das Mittel abgesetzt werden. Kinder sowie schwangere und stillende Frauen sollen nicht mit Dapagliflozin behandelt werden. Die übliche Tagesdosis beträgt 10 mg; in der Schweiz sind aktuell im Gegensatz zu anderen Ländern keine 25-mg-Tabletten erhältlich.

Literatur

1. 1) Gysling E. pharma-kritik 2014; 36: 1-2 (pk925)
2. 2) Thynne T, Doogue M. Aust Prescr 2014; 37: 14-6
3. 3) HbA1c-Konversion: http://www.diabetes.co.uk/hba1c-units-converter.html
4. 4) Sun YN et al. BMJ Open 2014; 4: e004619
5. 5) Musso G et al. Ann Med 2012; 44: 375-93
6. 6) Kohan DE et al. Kidney Int 2014; 85: 962-71
7. 7) Nauck MA et al. Diabetes Care 2011; 34: 2015-22
8. 8) Schumm-Draeger PM et al. Diabetes Obes Metab 2015; 17: 42-51
9. 9) Henry RR et al. Diabetes Care 2014; online Sept 30, doi :10.2337/dc13-2955
10. 10) Bailey CJ et al. BMC Med 2013; 11: 43
11. 11) EMA-Dokument: http://goo.gl/0upCLW
12. 12) Sarashina A et al. Clin Ther 2014; 36: 1606-15
13. 13) Zhang Q et al. Diabetes Res Clin Pract 2014; 105: 313-21
14. 14) Ridderstråle M et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 691-700
15. 15) DeFronzo RA et al. Diabetes Care 2015 (online Jan 12); pii : dc142364
16. 16) Roden M et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1: 208-19
17. 17) Perkins BA et al. Diabetes Care 2014; 37: 1480-3
18. 18) FDA-Dokument : http://goo.gl/9dMOFW

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