Calcipotriol

Synopsis

Calcipotriol (Daivonex®) ist ein neues Medikament, das für die lokale Behandlung von plaqueförmiger Psoriasis vulgaris empfohlen wird.

Chemie/Pharmakologie

Calcipotriol ist ein Abkömmling von Calcitriol (1,25-Dihydroxycholecalciferol = Rocaltrol®), der biologisch aktivsten Form von Vitamin D₃.
1986 beobachtete ein japanisches Team, das die Wirksamkeit von Vitamin D bei Osteoporose untersuchte, dass sich die psoriatischen Hautveränderungen bei einer Frau unter hochdosierter Vitamin D-Behandlung zurückbildeten. Es konnte in der Folge gezeigt werden, dass verschiedene Zellen der Epidermis Calcitriol-Rezeptoren aufweisen und dass Calcitriol unter anderem die Proliferation der hornbildenden Zellen vermindert und deren Differenzierung fördert.
Die Wirkung von Calcipotriol auf die Epidermis entspricht derjenigen von Calcitriol. Wahrscheinlich wird in chronischen plaqueförmigen Psoriasis-Läsionen durch Calcipotriol vor allem die gestörte Zelldifferenzierung verbessert. Über welchen Mechanismus es dazu kommt, ist noch ungeklärt. Calcipotriol und Calcitriol unterscheiden sich dagegen in ihrer Wirkung auf den Kalziumstoffwechsel. Im Tierversuch wurden etwa 100fach höhere Dosen von Calcipotriol benötigt, um eine Hyperkalzämie auszulösen. Ob dies auf Unterschiede in der pharmakologischen Wirkung oder auf eine schnellere Metabolisierung zurückzuführen ist, ist ebenfalls noch nicht eindeutig geklärt.(1)

Pharmakokinetik

Die Daten zur Pharmakokinetik von Calcipotriol sind spärlich. Nach Herstellerangaben hatte Calcipotriol in Tierversuchen bei oraler Gabe eine relativ geringe biologische Verfügbarkeit. Die Eliminationshalbwertszeit betrug weniger als zwei Stunden. Beim Menschen sollen nach einmaliger Applikation auf einer psoriatischen Läsion am Rücken weniger als 1% der Dosis transkutan resorbiert werden. Wieviel an anderen Körperstellen resorbiert wird, welchen Einfluss die Art der Applikation (offen oder abgedeckt) auf die Resorption hat und wieviel Calcipotriol bei Langzeitanwendung in den Körper gelangt, ist nicht bekannt. Auch der Metabolismus von Calcipotriol beim Menschen ist bisher weitgehend unbekannt. Zwei weniger aktive Metaboliten konnten in vitro gefunden werden.(2)

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Calcipotriol in der Behandlung chronischer plaqueförmiger Psoriasis vulgaris wurde in einigen kontrollierten Studien bestätigt. Dabei wurde in der Regel die Wirkung verschiedener Präparate auf entsprechende Läsionen beider Körperseiten einer Person verglichen. Der Therapieerfolg wurde nach den Veränderungen von Rötung, Dicke und Schuppung der behandelten Läsionen beurteilt. Einige Studien ermittelten ausserdem den PASI-Score («Psoriasis Area and Severity Index») und dessen Veränderung als Referenz für den Behandlungserfolg.

Placebokontrollierte Studien

In einer doppelblind durchgeführten Seitenvergleichsstudie bei zehn Personen war eine Calcipotriol-Crème klinisch signifikant wirksamer als die Crèmen-Grundlage allein. Nach sechs Wochen zweimal täglicher Applikation waren auf der Calcipotriol-Seite drei von zehn Läsionen abgeheilt, auf der Placebo-Seite keine. Allerdings wies das Präparat eine um ein Vielfaches höhere Wirkstoffkonzen- tration auf (1200 mg/g) als die heute im Handel erhältliche Salbe (50 mg/g).(3)
In einer weiteren Studie bei 46 Personen wurde eine Calcipotriol- Salbe zu 50 mg/g mit Placebo sowie mit einer Salbe der halben und einer der doppelten Konzentration verglichen. Mit der Salbe zu 50 mg/g war nach acht Wochen gesamthaft bei 29 von 46 Patienten eine deutliche Besserung erreicht. Die Salbengrundlage allein ergab keine nennenswerte Besserung; die Salbe mit 25 mg/g war etwas weniger, die Salbe zu 100 mg/g etwas stärker als diejenige zu 50 mg/g wirksam.(4)

Vergleich mit anderen Lokaltherapeutika

Als wirksamstes nicht-steroidales Lokaltherapeutikum bei Psoriasis vulgaris gilt Dithranol (= Anthralin, Cignolin; in Psoralon MT® u.a.). Die klassische Anwendung von Dithranol (Ingram-Schema) ist allerdings sehr aufwendig. In der ambulanten Anwendung wird Dithranol einmal täglich für 10 bis 20 Minuten aufgetragen und danach wieder abgewaschen (Minutentherapie).(5) Die andere Applikationsart und die Braunverfärbung, welche häufig unter Dithranol auftritt, macht einen doppelblinden Vergleich zwischen Calcipotriol und Dithranol fast unmöglich. Durchgeführt, aber bisher nicht veröffentlicht wurde eine offene Vergleichsstudie zwischen Calcipotriol (Salbe zu 50 mg/g) und Dithranol (Minutentherapie mit Crème zu 0,1 bis 2%) bei 478 Personen. In der Calcipotriol-Gruppe sollen die Läsionen signifikant besser auf die Behandlung angesprochen haben; deutlich gebessert waren nach acht Wochen Behandlungsdauer 76% unter Calcipotriol und 48% unter Dithranol. Die Calcipotriol-Salbe sei von den Behandelten auch als kosmetisch akzeptabler beurteilt worden.(1)
Lokal anwendbare Glukokortikoide werden häufig in der Behandlung von psoriatischen Hautveränderungen eingesetzt; begrenzt wird ihr Nutzen durch die unerwünschten Wirkungen, vor allem bei Langzeitapplikation. Es wurden zwei doppelblinde Vergleichsstudien zwischen Calcipotriol (50 mg/g) und einer Betamethason-Salbe (Betamethason- Valerat 0,1% = Betnovate® u.a.) durchgeführt. Die erste Studie umfasste 345 Personen mit plaqueförmiger Psoriasis vulgaris. Die Salben wurden zweimal täglich offen auf die Läsionen aufgetragen, eine auf die rechte, die andere auf die linke Körperseite. Beide Medikamente brachten nach Einschätzung der Untersuchenden mehr als der Hälfte der Behandelten eine deutliche Besserung. Calcipotriol war in 69% erfolgreich, Betamethason in 61%. Calcipotriol reduzierte auch den PASI-Score signifikant stärker als das Steroid.(6) Diese Resultate wurden in der zweiten Studie grundsätzlich bestätigt.(1)

Andere Studien

In einer offenen Studie wurden 15 Personen, die initial gut auf die Therapie angesprochen hatten, ein halbes Jahr lang mit einer Calcipotriol-Salbe behandelt. Die günstige Wirkung auf die psoriatischen Läsionen blieb während der sechsmonatigen Beobachtungszeit in den meisten Fällen erhalten. Bei einer Person war die Besserung nur vorübergehender Art.(7)
Bei einer Gruppe von 18 Personen wurde untersucht, ob die Calcipotriol-Wirkung durch Kombination mit UVB-Bestrahlung gesteigert werden könne. Die Kombination war dabei der Behandlung mit Calcipotriol allein überlegen, der Unterschied allerdings nicht signifikant.(8)
Der klinische Verlauf nach dem Absetzen von Calcipotriol wurde in keiner der veröffentlichten Studien untersucht. Es scheint aber, dass -- wie bei anderen Verfahren -- mit erneutem Auftreten von Läsionen innerhalb weniger Wochen zu rechnen ist.(9)

Unerwünschte Wirkungen

Gemäss den zusammenfassenden Ergebnissen von drei Studien, die insgesamt 786 Personen mit sechs- bis achtwöchiger Calcipotriol-Behandlung umfassten, waren Hautreizungen im Applikationsbereich die häufigsten unerwünschten Wirkungen. Besonders störend kann sich die Hautreizung im Gesicht auswirken; diese kann auch durch unbeabsichtigten Kontakt mit der Salbe zustandekommen. 5 bis 20% der Behandelten klagen über Hautreizungen; Betamethason ist besser verträglich.(1)
Hautbiopsien bei acht Personen zeigten nach sechs Monaten Behandlungsdauer keine Hinweise auf eine Hautatrophie, wie sie unter Glukokortikoid-Behandlung auftreten kann.(8) Obwohl Calcipotriol den Kalziumstoffwechsel weniger beeinflusst als die Muttersubstanz Calcitriol, sind Hyperkalzämien unter lokaler Behandlung mit Calcipotriol aufgetreten. Dabei war die empfohlene Höchstdosis (100 g pro Woche der Salbe zu 50 mg/g) überschritten oder die Salbe nach dem Auftragen mit einem Okklusivverband abgedeckt worden. Wahrscheinlich ist die Gefahr einer Hyperkalzämie bei ausgedehntem Psoriasis-Befall und bei akut auftretenden Hautveränderungen besonders gross.(1,10,11)
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind bisher nicht bekannt.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Calcipotriol (Daivonex®) ist erhältlich als Salbe zu 50 mg/g (Tuben zu 30 und zu 100 g); das Medikament ist zurzeit nicht kassenzulässig. Die Calcipotriol-Salbe soll bei chronischer plaqueförmiger Psoriasis vulgaris zweimal täglich auf die betroffenen Hautstellen aufgetragen werden, «bis ein deutlicher therapeutischer Effekt aufgetreten ist». In Grossbritannien wird demgegenüber empfohlen, Calcipotriol nicht länger als fünf Wochen und nur bei Befall von weniger als 40% der Körperoberfläche anzuwenden. Als Höchstdosis gilt 100 g Salbe pro Woche. Wegen der erhöhten Inzidenz von lokalen Reizungen soll Calcipotriol am Kopf nicht angewendet werden. Die Anwendung bei Schwangeren, bei Stillenden und bei Kindern ist nicht dokumentiert.
100 g Salbe kosten Fr. 96.60. Dies entspricht der Menge, die in einer vierwöchigen Studie durchschnittlich verbraucht wurde).(5) Zum Vergleich: die gleiche Menge einer Betamethason-Salbe (Betnovate®) kostet Fr. 73.20.

Literatur

1. 1) Murdoch D, Clissold SP. Drugs 1992; 43: 415-29
2. 2) Sørensen H et al. Biochem Pharmacol 1990; 39: 391-3
3. 3) Staberg B et al. Acta Dermatol Venerol 1989; 69: 147-50
4. 4) Kragballe K. Arch Dermatol 1989; 125: 1647-52
5. 5) Flückiger A. pharma-kritik 1983; 5: 1-4
6. 6) Kragballe K et al. Lancet 1991; 337: 193-6
7. 7) Kragballe K et al. Acta Dermatol Venerol 1991; 71: 475-8
8. 8) Kragballe K. Dermatologica 1990; 181: 211-4
9. 9) Gumowski-Sunek D et al. Dermatologica 1991; 183: 278-9
10. 10) Dwyer C, Chapman RS. Lancet 1991; 338: 764-5
11. 11) Bower M et al. Lancet 1991; 337: 701-2

Standpunkte und Meinungen

• Es gibt zu diesem Artikel keine Leserkommentare.